Антигены гистосовместимости. Главный комплекс гистосовместимости

Чарлз Б . Карпентер (Charles В . Carpenter)

Антигены, обеспечивающие внутривидовые различия особей, обозначаются как аллоантигены, а когда они включаются в процесс отторжения аллогенных тканевых трансплантатов, то приобретают название антигенов тканевой совместимости (гистосовместимости). Эволюция закрепила единичный участок тесно сцепленных генов гистосовместимости, продукты которых на поверхности клеток обеспечивают сильный барьер при аллотрансплантации. Термины «major histocompatibility antigens» (главные антигены гистосовместимости) и «major histocompatibility gene complex» (MHC) (главный генный комплекс гистосовместимости) относятся соответственно к продуктам генов и генам этого хромосомного участка. Многочисленные минорные антигены гистосовместимости, наоборот, кодируются множественными участками генома. Им соответствуют более слабые аллоантигенные различия молекул, выполняющих разнообразные функции. Структуры, несущие детерминанты MHC, играют значительную роль в иммунитете и самораспознавании в процессе дифференцировки клеток и тканей. Информация о МНС-контроле иммунного ответа получена в опытах на животных, когда гены иммунного ответа были картированы внутри MHC-у мышей (Н-2), крыс (RT1), морских свинок (GPLA). У человека MHC назван HLA. Отдельным буквам аббревиатуры HLA придается различное значение, и с международного согласия HLA служит для обозначения человеческого МНС-комплекса.

Относительно MHC можно сделать несколько обобщений. Во-первых, в малом участке (менее 2 сантиморган) MHC кодируется три класса генных продуктов. Молекулы класса I, экспрессируемые практически всеми клетками, содержат одну тяжелую и одну легкую полипептидную цепи и являются продуктами трех редуплицированных локусов-HLA-A, HLA-B и HLA-C. Молекулы класса II, экспрессия которых ограничивается В-лимфоцитами, моноцитами и активированными Т-лимфоцитами, содержат две полипептидные цепи (aи b) неравной величины и являются продуктами нескольких тесно сцепленных генов, в сумме обозначаемых как зона HLA-D. Молекулы класса III представляют собой компоненты комплемента С4, С2 и Bf. Во-вторых, молекулы классов I и II образуют комплекс с псевдоантигеном, или антиген гистосовместимости и псевдоантиген слитно распознаются Т-лимфоцитами, имеющими соответствующий рецептор для антигена. Распознавание своего и несвоего при запуске и в эффекторной фазе иммунного ответа непосредственно направляется молекулами I и II классов. В-третьих, четких ограничений межклеточных взаимодействий, в которых участвуют супрессорные Т-лимфоциты, у человека не выявлено, но роль генов HLA достаточно важна для некоторых проявлений супрессорной Т-клеточной активности. В-четвертых, в МНС-регионе локализуются гены ферментных систем, не имеющих непосредственного отношения к иммунитету, но важных для роста и развития скелета. Известные локусы HLA на коротком плече 6-й хромосомы представлены на 63-1.

Локусы системы HLA. Антигены класса I. HLA-антигены I класса определяются серологически с помощью человеческих сывороток, главным образом от многорожавших женщин, и в меньшей степени с помощью моноклональных антител. Антигены I класса путствуют с разной плотностью во многих тканях организма, включая В-клетки, Т-клетки, тромбоциты, но не на зрелых эритроцитах. Количество серологически выявляемых специфичностей велико, и система HLA является наиболее полиморфной из известных генетических систем человека. Внутри HLA-комплекса для серологически выявимых HLA антигенов I класса четко определяются три локуса. Каждый антиген 1 класса содержит b 2 -микроглобулиновую субъединицу (мол. масса 11500) и тяжелую цепь (мол. масса 44000), несущую антигенную специфичность (63-2). Существует 70 четко определенных А- и В-специфичностей и восемь специфичностей локуса С. Обозначение HLA обычно путствует в наименовании антигенов главного комплекса гистосовместимости, но может не употребляться, когда позволяет контекст. Антигены, неокончательно классифицированные ВОЗ, имеют в обозначении букву w после названия локуса. Номер, следующий за обозначением локуса, служит собственным названием антигена. HLA-антигены населения Африки, Азии и Океании в настоящее время недостаточно четко определены, хотя они включают часть общих антигенов, свойственных лицам западноевропейского происхождения. Распределение HLA-антигенов различно в разных расовых группах, и они могут быть использованы как антропологические маркеры в изучении заболеваний и миграционных процессов.

63-1. Схематическое изображение хромосомы 6.

Показана локализация зоны HLA в регионе 21 короткого плеча. Локусы HLA-A, HLA-B и HLA-C кодируют тяжелые цепи класса I (44000), тогда как b 2 -микроглобулиновая легкая цепь (11500) молекул класса I кодируется геном хромосомы 15. Зона HLA-D (класс II) расположена центромерно по отношению к локусам А, В и С с тесно сцепленными генами компонентов комплемента С4А, С4В, Bf и С2 на участке B-D. Порядок расположения генов комплемента не установлен. Каждая молекула класса II D-региона образована a- и b-цепями. Они путствуют на клеточной поверхности в разных участках (DP, DQ и DR). Цифра, предшествующая знакам aи b, означает, что существуют различные гены для цепей данного типа, например, для DR существует три гена b-цепей, так что экспрессируемые молекулы могут быть 1ba, 2baили 3ba. Антигены DRw52(MT2) и DRw53(MT3) находятся на 2b-цепи, тогда как DR - на lb-цепи. DR неполиморфен, а молекулы DQ-антигенов полиморфны как по a-, так и по b-цепям (2a2b). Другие типы DQ (1a1b) имеют ограниченный полиморфизм. Полиморфизм DP связан с b-цепями. Общая протяженность HLA-региона- около 3 сМ.

Поскольку хромосомы парны, каждый индивид имеет до шести серологически определимых антигенов HLA-A, HLA-B и HLA-C, по три от каждого из родителей. Каждый из этих наборов обозначается как гаплотип, и в соответствии с простым менделевским наследованием четвертая часть потомства имеет идентичные гаплотипы, половина - часть общих гаплотипов и оставшаяся четверть - полностью несовместима (63-3). Значение роли этого генного комплекса в трансплантационном ответе подтверждается тем, что подбор по гаплотипу пар донор - реципиент среди потомства одного поколения обеспечивает наилучшие результаты при трансплантации почек - около 85-90% длительного выживания (гл. 221).

Антигены класса II. Зона HLA-D примыкает к локусам класса I на коротком плече 6-й хромосомы (63-1). Этот регион кодирует серию молекул класса II, каждая из которых содержит a-цепь (мол, масса 29000) и b-цепь (мол. масса 34000) (63-2). Несовместимость по этому региону, особенно по антигенам DR, определяет пролиферативную реакцию лимфоцитов in vitro. Смешанная лимфоцитарная реакция (MLR) оценивается по уровню пролиферации в смешанной культуре лимфоцитов (MLC) и может быть положительной даже при идентичности по антигенам HLA-A, HLA-B и HLA-C (63-3). Антигены HLA-D определяются с помощью стандартных стимулирующих лимфоцитов, гомозиготных по HLA-D и инактивированных рентгеновскими лучами или митомицином С с целью придания реакции однонаправленности. Существует 19 таких антигенов (HLA-Dwl-19), обнаруженных с использованием гомозиготных типирующих клеток.

Попытки определения HLA-D серологическими методами сначала позволили обнаружить серию D-связанных (DR) антигенов, экспрессированных на молекулах класса II В-лимфоцнтов, моноцитов и активированных Т-лимфоцитов. Затем были описаны и другие тесно сцепленные антигенные системы, которые получили различные наименования (MB, MT, DC, SB). Идентичность отдельных групп молекул класса II сейчас установлена, и гены соответствующих a - и b-цепей выделены и секвенированы. Генная карта класса II, представленная на 63-1, отражает минимальное число генов и молекулярных участков. Хотя молекула масса II может содержать DRaиз гаплотипа одного из родителей, a DRb- другого (транскомплементация), комбинаторика вне каждого из участков DP, DQ, DR редка, если вообще возможна. Молекулы DR и в определенной степени DQ могут служить стимулами для первичной MLR. Вторичная MLR определяется как тест с примированными лимфоцитами (PLT) и дает возможность получить результат через 24-36 ч вместо 6-7 дней для первичной реакции. Аллоантигены DP были открыты благодаря их способности вызывать стимуляцию PLT, хотя они не дают первичной MLR. Хотя В-лимфоциты и активированные Т-лимфоциты экспрессируют все три набора молекул класса II, антигены DQ не экспрессируются на 60-90% DP- и DR-позитивных моноцитов.

63-2. Схематическое изображение молекул клеточной поверхности классов I и II.

Молекулы класса I состоят из двух полипептидных цепей. Тяжелая цепь с мол. массой 44 000 проходит сквозь плазматическую мембрану; ее наружный участок состоит из трех доменов (a 1 , a 2 и a 3), формируемых дисульфидными связями. Легкая цепь с мол. массой 11500 (b 2 -микроглобулин, b2мю) кодируется хромосомой 15 и нековалентно связана с тяжелой цепью. Аминокислотная гомология между молекулами I класса составляет 80-85%, снижаясь до 50% в участках a 1 и a 2 , которые, вероятно, соответствуют участкам аллоантигенного полиморфизма. Молекулы класса II образованы двумя нековалентно связанными полипсптидными цепями, a-цепь с мол. массой 34000 и b-цепь с мол массой 29000. Каждая цепь содержит два домена, сформированных дисульфидными связями (из С. Б. Carpenter, E. L. Milford, Renal Transplantation: Immunobiology in the Kidnev/Eds. B. Brenner, F. Rector, New York: Samiders, 1985).

63-3. HLA-зона хромосомы 6: наследование HLA-гаплотипов. Каждый хромосомный сегмент сцепленных генов обозначается как гаплотип, и каждый индивид наследует по одному гаплотипу от каждого родителя. На диаграмме представлены антигены А, В и С гаплотипов а и b для данного гипотетического индивида; ниже раскрыты обозначения гаплотипов в соответствии с текстом. Если мужчина с гаплотипом ab женится на женщине с гаплотипом cd, потомки могут быть только четырех типов (с точки зрения HLA). Если в мейозе у одного из родителей происходит рекомбинация (отмечена прерывистыми линиями), то это приводит к формированию измененного гап-лотнпа. Частота измененных гаплотипов у детей служит мерой расстояний на генетической карге (1% частота рекомбинаций== 1 сМ; 63-1) (из Г.. В. Carpenter. Kidney International, Г)78. 14. 283).

Молекулярная генетика. Каждая полипептидная цепь молекул классов I и II содержит несколько полиморфных участков в дополнение к «частной» антигенной детерминанте, определяемой с помощью антисывороток. В тесте клеточно-опосредованного лимфолиза (CML) определяется специфичность киллерных Т-клеток (Тк), которые возникают в процессе пролиферации при MLR, путем тестирования на клетках-мишенях от доноров, не служивших источником стимулирующих клеток для MLR. Антигенные системы, определяемые этим методом, обнаруживают тесную, но неполную корреляцию с «частными» антигенами класса 1. Клонирование циготоксических клеток позволило обнаружить набор полиморфных детерминант-мишеней на молекулах HLA, некоторые из которых невозможно выявить с помощью аллоантисывороток и моноклональных антител, полученных иммунизацией мышей человеческими клетками. Некоторые из этих реагентов могут быть использованы для идентификации «частных» детерминант HLA, в то время как другие направлены к более «общим» (иногда называемым супертипируемыми) детерминантам. Одна такая система «общих» HLA-B антигенов имеет два аллеля, Bw4 и Bw6. Большинство «частных» HLA-B связаны или с Bw4, или с Bw6. Другие системы сопряжены с подгруппами HLA антигенов. Например, HLA-B-позитивные тяжелые цепи содержат дополнительные участки, общие для В7, В27, Bw22 и В40 или для В5, В15, В18 и Bw35. Существуют и другие типы перекрывающихся антигенных детерминант, о чем свидетельствует реакция моноклональных антител с участком, общим для тяжелых цепей HLA-A и HLA-B. Изучение аминокислотной последовательности и псптидных карт некоторых молекул HLA показало, что гипервариабельные участки антигенов класса I сосредоточены в наружном a 1 -домене (63-2) и прилегающем участке a 2 -домена. Вариабельные последовательности молекул класса II различны для разных локусов. Замечательно, что a 3 -домен класса I, a 2 -домен класса II и b 2 -домен, а также часть мембранной молекулы Т8 (Leu 2), участвующей в межклеточных взаимодействиях (гл. 62), обнаруживают значительную гомологию последовательности аминокислот с константными зонами иммуноглобулинов. Это подтверждает гипотезу об эволюционном формировании семейства генных продуктов, которые несут функции иммунологичсского распознавания. При исследовании геномной ДНК HLA для молекул классов I и II были обнаружены типичные экзон-интронные последовательности, причем экзоны были идентифицированы для сигнальных пептидов (5) каждого из доменов, трансмембранного гидрофобного сегмента и цитоплазматического сегмента (З). Имеются пробы кДНК для большинства цепей HLA, а применение ферментативных гидролизатов для оценки состояния полиморфизма рестрикционных фрагментов по длине (ПДРФ), позволило получить данные, которые коррелируют с результатами изучения молекул класса 11 серологическими методами в MLR. Однако многочисленность (20-30) генов класса 1 делает оценку полиморфизма по ПДРФ затруднительной. Многие из этих генов не экспрессируются (псевдогены), хотя некоторые могут соответствовать дополнительным локусам класса I, которые экспрессируются только на активированных Т-клетках; функции их неизвестны. Разработка специфических проб на локусы HLA-A и HLA-B поможет разобраться в этой достаточно сложной проблеме.

Комплемент (класс III). Структурные гены трех компонентов комплемента-С4, С2 и Bf-путствуют в зоне HLA-B-D (63-1). Это два локуса С4, кодирующие С4А и С4В, первоначально описанные как эритроцитарные антигены Rodgers и Chido соответственно. Эти антигены оказались в действительности абсорбированными из плазмы молекулами С4. Другие компоненты комплемента не имеют тесного сцепления с HLA. Между генами С2, Bf и С4 кроссинговера не описано. Все они кодируются участком между HLA-B и HLA-DR длиной около 100ко. Существуют два аллеля С2, четыре Bf, семь С4А и три С4В, кроме того, в каждом локусе имеются молчащие аллели QO. Исключительная полиморфность гистотипов комплемента (комплотипы) делает эту систему пригодной для генетических исследований.

Таблица 63-1. Наиболее распространенные гаплотины HLA

В табл. 63-1 представлены четыре наиболее широко распространенных гаплотипа, обнаруженных у лиц западноевропейского происхождения. Результаты MLR у людей, не состоящих в родстве, отобранных по признаку совместимости по этим гаплотипам, отрицательны, в то же время реакция обычно имеет место, если неродственные индивиды подобраны только на совместимость по HLA-DR и DQ. Такие идентичные распространенные гаплотипы, возможно, в неизменном виде происходят от единого предка.

Другие гены 6-й хромосомы. Недостаточность стероид 21-гидроксилазы, аутосомно-рецессивный признак, вызывает синдром врожденной гиперплазии надпочечников (гл. 325 и 333). Ген для этого фермента локализуется на участке HLA-B-D. Ген 21-гидроксилазы, прилегающий к гену С4А, делетирован у лиц, страдающих упомянутым синдромом, вместе с С4А (C4AQO), и ген HLA-B может трансформироваться с конверсией В 13 в редкий Bw47, обнаруживаемый только в измененных гаплотипах. В отличие от поздно проявляющегося дефицита 21-гидроксилазы, сцепленного с HLA, врожденная гиперплазия надпочечников, связанная с дефицитом 21b-гидроксилазы, не сцеплена с HLA. В нескольких семейных исследованиях показано, что идиопатический гемохроматоз, аутосомно-рецессивное заболевание, сцеплено с HLA (гл. 310). Хотя патогенез расстройств всасывания железа в желудочно-кишечном тракте неизвестен, установлено, что гены, модулирующие этот процесс, находятся вблизи участка HLA-A.

Таблица 63-2. Сцепление генетических дефектов
	Локализация	Обнаруживаемые
		гаплотипы
Дефицит С2		Aw25, B18, BfS, DR2
Дефицит 21-ОН		A3, Bw47, BfF, DR7
Дефицит 21-ОН (позднее проявление)
Идиопатический гемохроматоз
Болезнь Педжета
Спинно-мозжечковая атаксия
Болезнь Ходжкина

63-4. Схема относительной роли HLA-A, HLA-B, HLA-C и HLA-D антигенов в инициации аллоиммунного ответа и в образовании эффекторных клеток и антител.

Два главных класса Т-лимфоцитов распознают антигены: Тк - предшественники цитотоксических «киллерных» клеток и Тх-хелперные клетки, способствующие развитию цитотоксического ответа. Тх также обеспечивают помощь В-лимфоцитам при развитии «зрелого» IgG-ответа. Важно отметить, что Тк обычно распознают антигены класса I, тогда как сигнал для Тх создает преимущественно HLA-D, который тесно связан с антигенами класса II (из С. В. Carpenter.- Kidney International, 1978, 14, 283).

Гены иммунного ответа. При изучении in vitro ответа на синтетические полипептидные антигены, гемоцианин, коллаген, столбнячный токсоид выявлено, что зона HLA-D аналогична региону Н-2. I у мыши. Презентация антигенных фрагментов на поверхности макрофагов или других клеток, несущих молекулы II класса, требует сопряженного распознавания комплекса «молекула II класса + антиген» Т-лимфоцитами, несущими соответствующий рецептор (ы) (гл. 62). Стержнем этой гипотезы «свое-)-Х» или «измененное свое» состоит в том, что Т-зависимый иммунный ответ, действие Т-хелперов/индукторов (Тх) осуществляется только в том случае, если будут синтезированы соответствующие детерминанты класса II. Гены последних и есть Ir-гены. Поскольку аллогенные детерминанты класса И распознаются как уже измененные, аллогенная MLP представляет собой модель иммунной системы, в которой путствие псевдоантигена необязательно (63-4). Эффекторные фазы иммунитета требуют распознавания псевдоантигена в комплексе с собственными структурами. Последние у человека, как и у мыши, представляют собой молекулы антигенов гистосовместимости I класса. Человеческие клеточные линии, инфицированные вирусом гриппа, лизируются иммунными цитотоксическими Т-лимфоцитами (Тк) только в том случае, если реагирующие клетки и клетки-мишени идентичны по локусам HLA-A и HLA-B. Аллогенная MLR служит моделью и для формирования цитотоксических Т-лимфоцитов, рестриктированных по классу I (63-4). Детали рестрикции по различным молекулам классов I и II и эпитопам могут быть вычленены при использовании примированных клеток, подвергшихся размножению и клонированию. Например, на уровне антигенпрезентирующих клеток данный Тх-клон распознает антигенный фрагмент, комплексированный со специфическим участком молекулы класса II, с помощью рецептора Ti. Рестриктирующими элементами.для некоторых микробных антигенов являются аллели DR и Dw.

Супрессия иммунного ответа (или, низкий уровень отвечаемости) к пыльце кедра, антигенам стрептококков и шистосом доминантна и сцеплена с HLA, что свидетельствует о существовании генов иммунной супрессии (Is). Показано также наличие специфических аллельных ассоциаций HLA с уровнем иммунного ответа, например, для антигена клещевины Ra5 - с DR2 и для коллагена - с DR4.

Ассоциации с болезнями. Если главный комплекс гистосовместимости выполняет важную биологическую функцию, то какова эта функция? Одна из гипотез состоит в том что он играет роль в иммунном надзоре за неопластическими клетками, появляющимися в течение жизни индивида. Велико значение этой системы при беременности, поскольку между матерью и плодом всегда существует тканевая несовместимость. Высокая степень полиморфизма может также способствовать выживаемости видов в противостоянии огромному числу микробных агентов путствующих в окружающей среде. Толерантность к «своему» (аутотолерантность) может перекрестие распространяться на микробные антигены, следствием которой будет высокая восприимчивость, приводящая к возникновению смертельных инфекций, в то время как полиморфизм по системе HLA способствует тому что часть популяции распознает опасные агенты как чужеродные и включает адекватную ответную реакцию. Эти гипотезы связывают роль HLA с преимуществами, благодаря которым система выживает в условиях давления отбора Каждая из этих гипотез имеет определенные подтверждения.

Важным свидетельством роли комплекса HLA в иммунобиологии послужило обнаружение положительной ассоциации некоторых патологических процессов с антигенами HLA. Изучение этих ассоциаций было стимулировано открытием генов иммунного ответа, сцепленных с Н-2-комплексом, у мышеи. В табл. 63-3 суммированы наиболее значимые ассоциации HLA и болезней.

Установлено что частота встречаемости HLA-B27 повышается при некоторых ревматических заболеваниях, особенно при анкилозирующем спондилите, заболевании явно семейного характера. Антиген В27 имеется лишь у 7% лиц западноевропейского происхождения, но его обнаруживают у 80-90% больных анкилозирующим спондилитом. В пересчете на относительный к это означает, что этот антиген ответствен за восприимчивость к развитию анкилозирующего спондилита, которая в 87 раз выше у его носителей, чем в общей популяции. Аналогично показана высокая степень ассоциации с антигеном В27 острого переднего увеита, синдрома Рейтера и реактивных артритов по крайней мере при трех бактериальных инфекциях (иерсиниозе, сальмонеллезе и гонорее). Хотя обычная форма ювенильного ревматоидного артрита также ассоциирована с В27, тип заболевания со слабо выраженным суставным синдромом и иритом связан с В27. При псориатическом артрите центрального типа чаще встречается В27, тогда как Bw38 ассоциирован как с центральным, так и с периферическим типами. Псориаз ассоциирован с Cw6. У больных с дегенеративным артритом или подагрой не обнаруживается каких-либо изменений в частоте встречаемости антигенов.

Большинство других ассоциаций с болезнями свойственно антигенам HLA-D-зоны Например, глютенчувствительная энтеропатия у детей и взрослых ассоциирована с антигеном DR3 (относительный к 21) Действительный процент больных с данным антигеном варьирует от 63 до 96% в сравнении с 22-27% в контроле. Тот же антиген чаще обнаруживается у больных с активным хроническим гепатитом и герпетиформным дерматитом, страдающих в то же время и глютенчувствительной энтеропатией. Ювенильный инсулинзависимыи сахарный диабет (тип I) ассоциирован с DR3 и DR4 и отрицательно ассоциирован с DR2 У 17-25% больных диабетом I типа обнаружен редкий аллель Bf (М). Диабет с началом во взрослом периоде жизни (типа II) не имеет ассоциации с HLA. Гипертиреоидизм в США ассоциирован с В8 и Dw3, в то время как в японской популяции - с Bw35. Более широкое обследование здоровых и больных представителей различных рас поможет прояснить вопрос об универсальных HLA-маркерах. Например, антиген В27, редкий у здоровых лиц японской национальности, обычен у больных с анкилозирующим спондилитом. Точно так же DR4 - маркер тля диабетаI типа у представителей всех рас. Иногда HLA-маркер явно ассоциирован только с частью симптомов внутри синдрома. Например, миастения значительно сильнее ассоциирована с антигенами В8 и DR3 у больных без тимомы, а рассеянный склероз - с антигеном DR2 у лиц с быстро прогрессирующим течением болезни. Синдром Гудпасчера, связанный с аутоиммунным поражением клубочковых базальных мембран, идиопатический мембранозный гломерулонефрит, отражающий аутоиммунные процессы с образованием антител к антигенам клубочков, а также мембранозный нефрит, индуцированный золотом, в значительной степени ассоциированы с HLA-DR.

Таблица 63-3. Заболевания, ассоциированные с HLA-антигенами

Заболевания		Относительный к
Ревматоидные
Анкилозирующий спондилит
Синдром Рейтера
Острый передний увеит
Реактивный артрит (Yersinia, Salmonella, Gonococcus)
Псориатический артрит (центральный)

Псориатический артрит (периферический)

Ювенильный ревматоидный артрит

Ювенильный артрит со слабо выраженным суставным синдромом
Ревматоидный артрит
Синдром Шегрена
Системная красная волчанка
Системная красная волчанка (в результате
приема апрессина)
Желудочно-кишечные
Глютенчувствительная энтеропатия
Хронический активный гепатит
Язвенный колит
Гематологические
Идиопатический гемохроматоз


Пернициозная анемия

Герпетиформный дерматит
Псориаз вульгарный
Псориаз вульгарный (в японской популяции)
Пузырчатка вульгарная (в европейской попу ляции)
Болезнь Бехчета
Эндокринные
Сахарный диабет I типа




Гипертиреоидизм
Гинертиреоидизм (в японской популяции)
Заболевания	Наиболее тесно ассоциированные антигены		Относительный к
Недостаточность надпочечников
Подострый тиреоидит (de Quervain)
Тиреоидит Хашимото
Н еврологические
Миастения

Рассеянный склероз
Маниакально-депрессивное расстройство
Шизофрения
Почечные
Идиопатический мембранозный гломеруло-

Болезнь Гудпасчера (анти-GMB)
Болезнь минимальных изменений (стероидный

Полицистозная болезнь почек
IgA-нефропатия
Нефропатия, вызванная золотом
Инфекционные
Туберкулоидная лепра (в азиатской попу

Полнопаралич
Низкий ответ на вирус вакцины
Иммунодефицитные
Дефицит IgA (доноры крови)

Неравновесное сцепление. Хотя распределение аллелей HLA варьирует в расовых и этнических популяциях, наиболее характерную особенность популяционной генетики антигенов HLA представляет наличие неравновесного сцепления для некоторых антигенов А и В, В и С, В, D и локусов комплемента. Неравновесность сцепления означает, что антигены тесно сцепленных локусов оказываются вместе чаще, чем следует из предположения о случайной ассоциации. Классическим примером неравновесного сцепления является связь антигена локуса AHLA-A1 с антигеном локуса В HLA-B8 у лиц западноевропейского происхождения. Одновременное наличие А1 и В8, рассчитанное на основе частот их генов, должно наблюдаться с частотой 0,17. 0,11, т. е. примерно 0,02. Тогда как наблюдаемая частота их сосуществования составляет 0,08, т. е. в 4 раза больше, чем ожидаемая, и разность между этими величинами составляет 0,06. Последняя величина обозначается дельта (D) и служит мерой неравновесности. Обнаружено неравновесное сцепление и других гаплотипов А- и В-локусов: A3 и В7, А2 и В 12, А29 и В 12, A11 и Bw35, Для некоторых детерминант D-зоны описано неравновесное сцепление с антигенами В-локуса (например, DR3 и В8); а также для антигенов В- и С-локусов. Серологически выявляемые антигены HLA служат маркерами для генов целого гаплотипа внутри семейства и маркерами специфических генов в популяции, но только при наличии неравновесного сцепления.

Значение неравновесного сцепления велико, поскольку такие генные ассоциации могут порождать определенные функции. Давление отбора в процессе эволюции может быть основным фактором в сохранении некоторых генных комбинаций в генотипах. Так, например, существует теория, согласно которой А1 и В8, а также некоторые детерминанты D и других регионов обеспечивают селективное преимущество перед лицом эпидемий таких болезней, как чума или оспа. Однако возможно также, что потомки людей, выживших во время подобных эпидемий, сохраняют восприимчивость к иным болезням, поскольку их уникальный генный комплекс не обеспечивает адекватный ответ на другие факторы окружающей среды. Главная трудность этой гипотезы состоит в допущении, что отбор действует на несколько генов одновременно и обеспечивает тем самым возникновение наблюдаемых значений Л, однако потребность в сложных взаимодействиях между продуктами разных локусов МНС-комплекса - лишь начальное звено для наблюдаемых явлений и селекция может усилить множественное неравновесное сцепление. Сохранение некоторых распространенных гаплотипов, названных выше, поддерживает этот взгляд.

С другой стороны, гипотеза отбора необязательно должна объяснять неравновесное сцепление. Когда популяция, лишенная некоторых антигенов, скрещивается с другой, для которой характерна высокая частота этих антигенов, находящихся в равновесии, Dможет проявиться через несколько поколений. Например, нарастание Dдля А1 и В8, обнаруженное в популяциях в направлении с востока на запад, от Индии к Западной Европе, может быть объяснено на основе миграции и ассимиляции населения. В малых группах неравновесность может быть обусловлена совместимостью, эффектом основателей и дрейфом генов. Наконец, некоторые случаи неравновесного сцепления являются результатом неслучайного кроссинговера во время мейоза, так как хромосомные сегменты могут быть в большей или меньшей степени ломкими. Будь то давление отбора или ограничения кроссинговера, неравновесность сцепления может исчезать в течение нескольких поколений. Большое число неслучайных ассоциаций имеется в HLA-генном комплексе и определение их причин может обеспечить проникновение в механизмы, лежащие в основе чувствительности к болезням.

Сцепление и ассоциации. В табл. 63-2 перечислены болезни, служащие примером сцепления с HLA, когда наследственные признаки маркируются в пределах семьи соответствующими гаплотипами. Например, дефицит С2, 21-гидроксилазы, идиопатический гемохроматоз наследуются по рецессивному типу с наличием часгичного дефицита у гетерозигот. Эти генетические нарушения также являются HLA-ассоциированными и обусловливаются избытком некоторых HLA-аллелей у больных людей, не состоящих в родстве. Дефицит С2 обычно сцеплен с гаплотипами HLA-Aw 25, В 18, В55, D/DR2, а при идиопатическом гемохроматозе проявляется как сцепление, так и сильная ассоциация между HLA-A3 и В 14. Высокая степень неравновесного сцепления в этом случае вызвана мутациями у лица, послужившего его источником; кроме того, недостаточен был период времени, необходимый для возвращения пула генов в состояние равновесия. С этой точки зрения HLA-гены - простые маркеры сцепленных генов. С другой стороны, для проявления конкретного нарушения может требоваться взаимодействие со специфическими HLA-аллелями. Последняя гипотеза потребовала бы признания более высокого темпа мутаций с экспрессией дефектных генов, что происходит только при условии сцепления с некоторыми HLA-генами.

Болезнь Педжета и спинно-мозжечковая атаксия являются HLA-сцепленными аутосомно-доминантными наследственными заболеваниями; они обнаруживаются сразу у нескольких членов семьи. Болезнь Ходжкина служит проявлением HLA-сцепленного рецессивного наследственного дефекта. Никаких HLA-ассоциаций не было обнаружено при этих заболеваниях, что свидетельствует в пользу исходной множественности «основоположников» этих болезней с мутациями, связанными с различными аллелями HLA.

Сцепление с HLA без труда определяется, когда доминантность и рецессивность признаков легко разграничить, т. е. когда высока экспрессивность и процесс детерминируется дефектом единичных генов. При большинстве ассоциаций HLA-маркеры отражают факторы ка, вовлекаемые в реализацию и модуляцию иммунного ответа под влиянием множественных генов. Примером полигенного иммунного заболевания является атоническая аллергия, при которой ассоциация с HLA может быть очевидной только у лиц с низким генетически контролируемым (не в связи с HLA) уровнем продукции IgE. Другой пример такого рода - дефицит IgA (табл. 63-3), ассоциированный с HLA-DR3.

Клиническое значение системы HLA. Клиническое значение типирования HLA для диагностики ограничивается определением В27 при диагностике анкилозирующего спондилита; тем не менее и в этом случае наблюдается 10% ложноположительных и ложноотрицательных результатов. Изучение HLA имеет ценность также в практике генетических консультаций для раннего определения болезней в семьях с идиопатическим гемохроматозом, врожденной гиперплазией надпочечников, связанной с дефицитом стероидгидроксилазы, в особенности если HLA-типирование осуществляется на клетках, полученных амниоцентезом. Высокая степень полиморфизма в системе HLA делает ее ценным инструментом для тестирования различных клеточных препаратов, в особенности в судебно-медицинской практике. Некоторые болезни, такие как сахарный диабет I типа и другие, для которых показаны HLA-ассоциации, требуют дополнительного изучения роли компонентов системы HLA в патогенезе этих заболеваний.

Отправить свою хорошую работу в базу знаний просто. Используйте форму, расположенную ниже

Студенты, аспиранты, молодые ученые, использующие базу знаний в своей учебе и работе, будут вам очень благодарны.

Размещено на http://www.allbest.ru/

ФГБОУ ВПО «Московская государственная академия ветеринарной медицины и биотехнологии имени К.И. Скрябина»

Кафедра Иммунологии

На тему: «Главный комплекс гистосовместимости, его основные биологические функции»

Выполнила:

Студентка 2 курса ФВМ 14 группы СО

Матвеева О.В.

Москва 2014г.

Введение

2. МНС функции

4. МНС 1 класса

5. МНС 2 класса

6. МНС 3 класса

Введение

Развитие медицины на некотором этапе показало зависимость процессов, протекающих в организме от особенностей генетического строения. Как выяснилось, закономерность этих процессов заложена в структуре молекулы ДНК. Изучая такие закономерности, можно прогнозировать заболевания, определять риск и предрасположенность к данному заболеванию, разрабатывать профилактические мероприятия. Весьма распространенными заболеваниями являются инфекционные, поэтому их изучение имеет значительное практическое применение. В данной работе изучается зависимость наличия тех или иных совокупностей генов и ряда инфекционных заболеваний.

Открытие и исследование системы гистосовместимости человека HLA, МНС у животных, (Human Leukocyte Antigen - человеческий антиген лейкоцитов) является одним из важнейших достижений медицины и биологии ХХ века. Знания в этой области накапливаются чрезвычайно быстро. Так, первый антиген системы HLA-MAK - был открыт в 1954 г. Доссе, а в настоящее время уже установлено более 100 антигенов. Система HLA является одной из наиболее изученных среди сложных генетических систем человека, и МНС у животных. Столь быстрые темпы накопления знаний обусловлены значением изучения данной системы для решения таких важных проблем медицины, как трансплантация органов и тканей, борьба с онкологическими и аутоиммунными заболеваниями.

В последние годы было установлено, что система гистосовместимости принимает непосредственное участие в регуляции иммунного ответа, и сами гены иммунного ответа входят в состав этой системы или тесно связаны с нею. Сформировалось также представление о роли антигенов системы HLA в развитии кооперативного иммунного ответа и поддержании иммунологического гомеостаза в целом.

1. Главный комплекс гистосовместимости (МНС)

Открытие MHC произошло при исследовании вопросов внутривидовой пересадки тканей. Генетические локусы, ответственные за отторжение чужеродных тканей, образуют в хромосоме область, названную главным комплексом гистосовместимости (MHC)

Затем, первоначально в гипотетической, на основании клеточной феноменологии, а затем в экспериментально хорошо документированной форме с использованием методов молекулярной биологии было установлено, что Т-клеточный рецептор распознает не собственно чужеродный антиген, а его комплекс с молекулами, контролируемыми генами главного комплекса гистосовместимости. При этом и молекула MHC и фрагмент антигена контактируют с ТКР.

MHC кодирует два набора высокополиморфных клеточных белков, названных молекулами MHC класса I и класса II. Молекулы класса I способны связывать пептиды из 8-9 аминокислотных остатков, молекулы класса II - несколько более длинные.

Высокий полиморфизм молекул MHC, а также способность каждой антигенпрезентирующей клетки (АПК) экспрессировать несколько разных молекул MHC обеспечивают возможность презентации T-клеткам множества самых различных антигенных пептидов.

Следует отметить, что хотя молекулы MHC и называются обычно антигенами, они проявляют антигенность только в том случае, когда распознаются иммунной системой не собственного, а генетически иного организма, например, при аллотрансплантации органов.

Наличие в МНС генов, большинство из которых кодирует иммунологически значимые полипептиды, заставляет думать, что этот комплекс эволюционно возник и развивался специально для осуществления иммунных форм защиты.

Существуют еще и молекулы MHC класса III, но молекулы MHC класса I и молекулы MHC класса II являются наиболее важными в иммунологическом смысле.

ген высокополиморфный иммунный клеточный

2. МНС функции

Молекулы MHC первоначально идентифицировали по их способности вызывать отторжение трансплантата, они выполняют в организме и другие биологически важные функции. Во-первых, они принимают непосредственное участие в инициации иммунного ответа, контролируя молекулы, представляющие антиген в иммуногенной форме для его распознавания цитотоксическими T-клетками и хелперными T-клетками. В этот процесс включены гены LMP и TAP как вспомогательные при образовании иммуногенного комплекса этих молекул с антигеном. Во-вторых, в МНС локализованы гены, контролирующие синтез иммунорегуляторных и эффекторных молекул - цитокинов ФНО-альфа, ФНО-бета, а также некоторых компонентов комплемента.

Следует отметить их роль в качестве поверхностных клеточных маркеров, распознаваемых цитотоксическими T- лимфоцитами и T-хелперами в комплексе с антигеном. Молекулы, кодируемые комплексом Tla (область части генов MHC), вовлечены в процессы дифференцировки, особенно у эмбриона, а возможно, и в плаценте. MHC принимает участие в самых разных неиммунологических процессах, многие из которых опосредованы гормонами, например, регуляция массы тела у мышей или яйценоскости кур. Молекулы MHC класса I могут входить в состав гормональных рецепторов. Так, связывание инсулина заметно снижается, если с поверхности клетки удалить антигены MHC класса I, но не класса II. Кроме того, описаны случаи ассоциации продуктов MHC с рецепторами глюкагона, эпидермального фактора роста и гамма-эндорфина.

3. МНС антигены, общая характеристика

Антигены главного комплекса гистосовместимости (MHC) - это группа поверхностных белков различных клеток организма, играющих ключевую роль в опосредованных клетками иммунных реакциях. Антигены MHC кодируются комплексом генов, обозначаемым HLA у человека и H-2 у мыши.

Первоначально молекулы MHC (антигены MHC) идентифицировали по их способности вызывать сильные трансплантационные реакции. Выяснилось, что у каждого вида позвоночных существует одна группа тесно сцепленных генетических локусов, имеющая решающее значение при трансплантации ткани от одной особи другой особи внутри одного и того же вида (аллотрансплантация). Хотя антигенам MHC принадлежит ведущая роль в отторжении трансплантатов в случае несовпадения донора и реципиента по этим антигенам, данный феномен является лишь частным случаем проявления их биологической функции, и название MHC связано с тем, что именно при трансплантации исследователи впервые столкнулись с проявлением функции генов и антигенов гистосовместимости.

Поверхностные рецепторы T-лимфоцитов узнают антиген лишь в том случае, если он находится на поверхности клетки в комплексе с антигенами MHC, этот процесс носит название " представление антигена ". Аналогичную роль молекулы MHC выполняют и в B-клеточном ответе.

Таким образом, помимо того, что эта группа сцепленных генетических локусов (MHC) контролирует иммунный ответ на аллотрансплантаты, данная группа локусов играет важнейшую роль в контроле клеточных взаимодействий, лежащих в основе физиологических иммунных реакций: молекулы, кодируемые MHC, связываются с пептидными антигенами, вследствие чего эти антигены узнаются специфичными рецепторами T- и B-лимфоцитов.

Многие свойства, связанные с MHC, не являются генетически неделимыми и локализованы в разных участках генетической карты. MHC содержит три класса генов. Поэтому принято подразделять продукты MHC на антигены класса I, II и III. Многие черты MHC свойственны в большей степени одному или другому классу, хотя очевидно, что в той или иной мере некоторые качества характерны для обоих классов. Различия функций, определяемых антигенами класса I и II, отражаются в структурных различиях основных субъединиц антигенов.

Обнаружено две группы антигенов MHC (антигенов MHC класса I и антигенов MHC класса II), участвующих в регуляции иммунного ответа. Эти группы антигенов по-разному экспрессируются на клетках организма и, хотя они выполняют однотипную функцию, между ними имеется "распределение обязанностей".

Антигены MHC класса I представляют собой антигены, синтезируемые самой клеткой (вирусные, опухолевые, собственные мутированные), в то время как антигены MHC класса II - это экзогенные (пришедшие извне) антигены.

Иммунный ответ против антигенов, которые представляются антигенпрезентирующими клетками Т-хелперам, в результате феномена генетической рестрикции развивается только при наличии у антигенпрезентирующих клеток антигенов гистосовместимости класса II собственного генотипа.

Цитотоксические T-лимфоциты (Т-киллеры) распознают клетки-мишени лишь при наличии на их поверхности антигенов MHC класса I собственного генотипа.

В том случае, когда взаимодействующие в иммунном ответе клетки несут различные аллели MHC, иммунный ответ развивается не против представляемого чужеродного антигена (например, вирусного или бактериального), а против отличающихся антигенов MHC. Данный феномен лежит в основе того, что антигены MHC обеспечивают распознавание в организме "своего" и "чужого".

Таким образом, благодаря указанным функциям антигенов MHC осуществляется выявление и удаление из организма как экзогенных антигенов, так и собственных трансформированных клеток.

4. МНС 1 класса

Молекулы MHC класса 1 экспрессируются на клеточной поверхности и представляют собой гетеродимер, состоящий из одной тяжелой альфа-цепи, нековалентно связанной с однодоменным бета2-микроглобулином, который встречается также в свободной форме в сыворотке крови их называют классическими трансплатационными антигенами.

Тяжелая цепь состоит из внеклеточной части (образующей три домена: альфа1-, альфа2- и альфа3-домены), трансмембранного сегмента и цитоплазматического хвостового домена. Каждый внеклеточный домен содержит примерно 90 аминокислотных остатков, и все их вместе можно отделить от клеточной поверхности путем обработки папаином.

В альфа2- и альфа3-доменах имеется по одной внутрицепочечной дисульфидной связи, замыкающей в петлю 63 и 68 аминокислотных остатков, соответственно.

Домен альфа3 гомологичен по аминокислотной последовательности C-доменам иммуноглобулинов, и конформация альфа3-домена напоминает складчатую структуру доменов иммуноглобулинов.

Бета2-микроглобулин (бета2-m) необходим для экспрессии всех молекул MHC класса I и имеет неизменную последовательность, но у мыши встречается в двух формах, различающихся заменой одной аминокислоты в позиции 85. По структуре этот белок соответствует C-домену иммуноглобулинов. Бета2-микроглобулин способен также нековалентно взаимодействовать с неклассическими молекулами класса I, например, с продуктами генов CD1.

В зависимости от вида и гаплотипа внеклеточная часть тяжелых цепей MHC класса I в разной степени гликозилирована.

Трансмембранный сегмент MHC I класса состоит из 25 преимущественно гидрофобных аминокислотных остатков и пронизывает липидный бислой, вероятнее всего, в альфа-спиральной конформации.

Основное свойство молекул I класса - связывание пептидов (антигенов) и представление их в иммуногенной форме для Т-клеток - зависит от доменов альфа1 и альфа2. Эти домены имеют значительные альфа- спиральные участки, которые при взаимодействии между собой образуют удлиненную полость (щель), служащую местом связывания процессированного антигена. Образовавшийся комплекс антигена с альфа1- и альфа2-доменами и определяет его иммуногенность и возможность взаимодействовать с антигенраспознающими рецепторами Т-клеток.

К классу I относятся антигены A, антигены AB и антигены AC.

Антигены класса I присутствуют на поверхности всех ядросодержащих клеток и тромбоцитов.

5. МНС 2 класса

Молекулы MHC класса II являются гетеродимерами, построенными из нековалентно сцепленных тяжелой альфа- и легкой бета-цепей.

Ряд фактов указывает на близкое сходство альфа- и бета-цепей по общему строению. Внеклеточная часть каждой из цепей свернута в два домена (альфа1, альфа2 и бета1, бета2, соответственно) и соединена коротким пептидом с трансмембранным сегментом (длиной примерно 30 аминокислотных остатков). Трансмембранный сегмент переходит в цитоплазматический домен, содержащий примерно 10-15 остатков.

Антигенсвязывающая область молекул MHC класса II формируется альфа-спиральными участками взаимодействующих цепей подобно молекулам I класса, но при одном существенном отличии: антигенсвязывающая полость молекул MHC класса II формируется не двумя доменами одной альфа-цепи, а двумя доменами разных цепей - доменами альфа1 и бета1.

Общее структурное сходство между двумя классами молекул MHC очевидно. Это - однотипность пространственной организации всей молекулы, количество доменов (четыре), конформационное строение антигенсвязывающего участка, близкие мол. веса.

В структуре молекул II класса антигенсвязывающая полость открыта больше, чем у молекул I класса, поэтому в ней могут поместиться более длинные пептиды.

Важнейшая функция антигенов MHC (HLA) класса II - обеспечение взаимодействия между Т-лимфоцитами и макрофагами в процессе иммунного ответа. Т-хелперы распознают чужеродный антиген лишь после его переработки макрофагами, соединения с антигенами HLA класса II и появления этого комплекса на поверхности макрофага.

Антигены класса II присутствуют на поверхности В-лимфоцитов, активированных Т-лимфоцитов, моноцитов, макрофагов и дендритных клеток.

6. МНС 3 класса

Гены MHC класса III, расположенные в пределах группы генов MHC или тесно сцепленные с ней, контролируют некоторые компоненты комплемента C4 и C2, а также фактор B, находящиеся в плазме крови, и на поверхности некоторых клеток. И в отличие от молекул MHC классаI и класса II не не участвуют в контроле иммунного ответа.

7. МНС иммунобиологические свойства комплекса

Изучение экспрессии молекул I и II классов MHC на различных типах клеток выявило более широкое тканевое распространение молекул I класса в сравнении с молекулами II класса. Если молекулы I класса экспрессируются практически на всех изученных клетках, то молекулы II класса экспрессируются, в основном, на иммунокомпетентных клетках или клетках, принимающих относительно неспецифическое участие в формировании иммунного ответа, таких, как клетки эпителия.

Представительство молекул I класса почти на всех типах клеток коррелирует с доминирующей ролью этих молекул в отторжении аллогенного трансплантата. Молекулы II класса менее активны в процессе тканевого отторжения. Сравнительные данные о степени участия молекул I и II классов MHC в некоторых иммунных реакциях демонстрируют, что некоторые свойства МНС в большей степени связаны с одним из классов, тогда как другие являются характерной особенностью обоих классов.

8. Геномная организация MHC: общая характеристика

Главный комплекс гистосовместимости расположен у человека на 6-й, а у мышей - на 17-й хромосоме и занимает значительный участок ДНК, включающий до 4*106 пар оснований или около 50 генов. Основной особенностью комплекса является значительная полигенность (наличие нескольких неаллельных близкосцепленных генов, белковые продукты которых сходны в структурном отношении и выполняют идентичные функции) и ярковыраженный полиморфизм - присутствие многих аллельных форм одного и того же гена. Все гены комплекса наследуются по кодоминантному типу.

Полигенность и полиморфизм (структурная вариабельность) определяют антигенную индивидуальность особей данного вида.

Все гены MHC делятся на три группы. Каждая группа включает гены, контролирующие синтез полипептидов одного из трех классов MHC (I, II и III). Между молекулами первых двух классов имеются выраженные структурные различия, но при этом по общему плану строения все они однотипны. В то же время между продуктами генов класса III, с одной стороны, и классов I и II, с другой стороны, не найдено никакого функционального или структурного сходства. Группа из более чем 20 генов класса III вообще функционально обособлена - некоторые из этих генов кодируют, например, белки системы комплемента (C4, C2, фактор B) или молекулы, участвующие в процессинге антигена.

Область локализации генов, кодирующих комплекс молекул MHC мыши, обозначается как H-2, для человека - HLA.

Список использованной литературы

1.Воронин Е.С., Петров А.М., Серых М.М., Девришов Д.А. Иммунология - М.: Колос-Пресс. 2002г. 408л.

2. Сочнев А.М., Алексеев Л.П., Тананов А.Т. Антигены системы HLA при различных заболеваниях и трансплантации. - Рига, 1987.

3. Зарецкая Ю. М., Клиническая иммуногенетика. - М.: Медицина. 1983. - 208 с.

4.Ярилин А.А, Основы иммунологии - Медицина, 1999г. 305с.

5. Иммунология. В. Г. Галактионов Издательство: МГУ, 1998г.- 480с.

6. Иммунология. А. Ройт, Дж. Бростофф, Д. Мейл Издательство: Мир 2001г. 592.

Размещено на Allbest.ru

Подобные документы

История открытия витамина К, его основные формы, физико-химические свойства, источники и метаболизм. Обмен витамина К в организме, участие в свертывании крови. Профилактическое и лечебное применение витамина К при болезнях печени, желудка и кишечника.

реферат , добавлен 22.05.2013

Механизмы регуляции иммунного ответа и нейроиммунное взаимодействие. Глюкокортикоидные гормоны и иммунологические процессы. Нейропептиды и регуляция иммунного ответа. Регуляция иммунного ответа адренокортикотропным гормоном, тиротропином, соматотропином.

презентация , добавлен 20.04.2015

Изучение особенностей центральной модуляции функций иммунной системы посредством центрально обусловленных изменений уровня различных гормонов в крови. Описание путей и механизмов регуляции иммунного ответа. Гормональная регуляция иммунного ответа.

презентация , добавлен 17.05.2015

Определение понятия иммунного ответа организма. Пути и механизмы регуляции иммунного ответа с помощью нейромедиаторов, нейропептидов и гормонов. Основные клеточные регуляторные системы. Глюкокортикоидные гормоны и иммунологические процессы в организме.

презентация , добавлен 20.05.2015

Основные структуры мозга, регулирующие интенсивность иммунного ответа: заднее и переднее гипоталамическое поле, гиппокамп, ретикулярная формация среднего мозга, ядра шва и миндалины. Регуляция иммунного ответа аргинин-вазопрессином и окситоцином.

презентация , добавлен 06.04.2015

Пути и механизмы регуляции иммунного ответа. Нейроиммунное взаимодействие, его направления и принципы. Регуляция иммунного ответа адренокортикотропным гормоном, тиротропином, соматотропином. Глюкокортикоидные гормоны и иммунологические процессы.

презентация , добавлен 11.03.2015

Особенности и биохимическая основа патогенеза атеросклероза. Взаимоотношение воспаления и атеросклероза, его роль в развитии болезни. Действие на процессы клеточной адаптации вирусов и токсинов, изменение функции генов, деструкция клеточных мембран.

доклад , добавлен 02.12.2010

Понятие иммунного ответа организма, регулирование его интенсивности нейрогуморальным способом. Особенности осуществления модуляции функций иммунной системы. Нервная и гуморальная регуляция иммунного ответа. Механизм нейроиммунного взаимодействия.

презентация , добавлен 13.04.2015

Пути и механизмы регуляции иммунного ответа: доиммунные (проникновение антигена в ткани и сорбция антигена в лимфоидной ткани) и иммунные. Нейропептиды, симпатический и парасимпатический отделы вегетативной нервной системы и регуляция иммунного ответа.

презентация , добавлен 23.12.2014

Первичные и врожденные нарушения нормального иммунного статуса, обусловленные дефектом одного или нескольких механизмов иммунного ответа. Факторы, определяющие неспецифическую резистентность. Действие гормонов, нейромедиаторов и пептидов на клетки.

Главный комплекс гистосовместимости - это группа генов и кодируемых ими антигенов клеточной поверхности, которые играют важнейшую роль в распознавании чужеродного и развитии иммунного ответа. HLA - человеческие лимфоцитарные антигены MHC. HLA были открыты в 1952 г. при изучении антигенов лейкоцитов. Антигены HLA представляют собой гликопротеиды, находящиеся на поверхности клеток и кодируемые группой тесно сцепленных генов 6-й хромосомы . Антигены HLA играют важнейшую роль в регуляции иммунного ответа на чужеродные антигены и сами являются сильными антигенами.

Антигены HLA подразделяются на антигены класса I и антигены класса II . Антигены HLA класса I необходимы для распознавания трансформированных клеток цитотоксическими Т-лимфоцитами .

Затем, первоначально в гипотетической, на основании клеточной феноменологии, а затем в экспериментально хорошо документированной форме с использованием методов молекулярной биологии было установлено, что Т-клеточный рецептор распознает не собственно чужеродный антиген , а его комплекс с молекулами, контролируемыми генами главного комплекса гистосовместимости. При этом и молекула MHC и фрагмент антигена контактируют с ТКР.

Существуют еще и молекулы MHC класса III , но молекулы MHC класса I и молекулы MHC класса II являются наиболее важными в иммунологическом смысле.

Является регионом с одной из самых высоких плотностей локализации генов. Гены комплекса кодируют белки , локализующиеся на клеточной мембране . Они обеспечивают представление (презентацию) фрагментов антигенов микроорганизмов, попадающих в организм, T-лимфоцитам , которые уничтожают зараженные клетки или стимулируют другие клетки (В-клетки и макрофаги), что обеспечивает координацию действий различных клеток иммунной системы в подавлении инфекции. У человека главный комплекс гистосовместимости находится в хромосоме 6 и называется Человеческий лейкоцитарный антиген .

ГКГ и выбор сексуального партнёра

Ряд независимых исследований 1970-1990-х гг. показали, что на выбор полового партнёра влияет главный комплекс гистосовместимости. Эксперименты, проведенные первоначально на мышах и рыбах , затем на добровольных участниках-людях, показали, что женщины имели склонность выбирать партнёров с ГКГ, отличным от собственного, однако их выбор менялся на противоположный в случае использования гормональных оральных контрацептивов - в этом случае женщины скорее выбирали партнёра с подобным ГКГ

См. также

Примечания

Ссылки

Литература

Wikimedia Foundation . 2010 .

Смотреть что такое "Главный комплекс гистосовместимости" в других словарях:

- (МНС major histocompability complex) сем. генов, кодирующих молекулы 3 классов. У человека это комплекс HLA, расположенный в 6 й хромосоме. Обеспечивает соматическую индивидуальность и иммунореактивность индивида. Гены / класса экспрессируются на … Словарь микробиологии

главный комплекс гистосовместимости - — Тематики биотехнологии EN major histocompatibility complex … Справочник технического переводчика

Major histocompatibility complex, MHC главный комплекс гистосовместимости. Oтносительно небольшой участок генома, в котором сосредоточены многочисленные гены, продукты которых выполняют функции, связанные с иммунным ответом

ГЛАВНЫЙ КОМПЛЕКС ГИСТОСОВМЕСТИМОСТИ (ГКГ) - Комплекс генов, кодирующий группу белков, обеспечивающих распознавание в организме чужеродных антигенов, т.е. веществ, генетически не свойственных данному организму. Обозначение ГКГ разных видов животных следующее: HLA человека; BoLA крупного… … Термины и определения, используемые в селекции, генетике и воспроизводстве сельскохозяйственных животных

Ряд генов, расположенных на хромосоме № 6, которые кодируют некоторые антигены, в том числе HLA антигены; эти гены играют важную роль в процессе определения гистосовместимости у человека. Источник: Медицинский словарь … Медицинские термины

КОМПЛЕКС ГИСТОСОВМЕСТИМОСТИ ГЛАВНЫЙ - (major histocompatibility complex, MHC) ряд генов, расположенных на хромосоме № 6, которые кодируют некоторые антигены, в том числе HLA антигены; эти гены играют важную роль в процессе определения гистосовместимости у человека … Толковый словарь по медицине

гистосовместимости антиген - * гістасумяшчальнасці антыген * histocompatibility antigen генетически кодируемый аллоантиген, находящийся на поверхности клеток, который контролирует ответ иммуной системы на трансплантат, вследствие чего он отторгается или нет (см.).… …

Комплекс лейкоцитарных антигенов КЛГ - Комплекс лейкоцитарных антигенов, КЛГ * комплекс лейкацытарных антыгенаў, КЛГ * human leukocyte antigen complex or HLA c. главный генный комплекс гистосовместимости (см.) у человека, занимающий в ДНК участок длиной в 3500 кб на коротком плече 6 й … Генетика. Энциклопедический словарь

H2-Комплекс - * H2 комплекс * H2 complex главный комплекс гистосовместимости мышей. Локализован на хромосоме 17. Представлен большой группой гаплотипов … Генетика. Энциклопедический словарь

H2 complex H2 комплекс. Главный комплекс гистосовместимости мышей; локализован на хромосоме 17, представлен большой группой гаплотипов среди них одними из наиболее изученных являются t гаплотипы Молекулярная биология и генетика. Толковый словарь.

Книги

, Хаитов Рахим Мусаевич. В учебном пособии представлены органные, тканевые, клеточные и молекулярные аспекты строения и функционирования системы иммунитета, рассмотрены компоненты иммунной системы, популяции…
Иммунология. Структура и функции иммунной системы. Учебное пособие , Хаитов Рахим Мусаевич. В учебном пособии изложены современные иммунологические знания, приемлемые для биологов, начинающих изучать предмет, а также и для опытных специалистов и преподавателей. Представлены…

1877 0

Структура молекул главного комплекса гистосовместимости I класса

На рис. 9.3, А показана общая схема молекулы главного комплекса гистосовместимости (МНС) I класса человека или мыши. Каждый ген МНС I класса кодирует трансмембранный гликопротеин, молекулярной массой около 43 кДа, который обозначается как α или тяжелая цепь. Он включает три внеклеточных домена: α1, α2 и α3. Каждая молекула МНС I класса экспрессируется на клеточной поверхности в нековалентной связи с инвариантным полипептидом , называемым β2-микроглобулином (β2-m молекулярная масса 12 кДа), который кодируется на другой хромосоме.

Рис. 9.3. Разные изображения молекулы главного комплекса гистосовместимости I класса

Он имеет структуру, гомологичную единичному домену Ig, и в самом деле является представителем этого суперсемейства. Таким образом, на клеточной поверхности структура МНС I класса плюс β2m имеет вид четырехдоменнои молекулы, в которой к мембране примыкают домен α3 молекулы МНС I класса и β2m.

Последовательности различных аллельных форм молекул главного комплекса гистосовместимости I класса очень схожи. Различия аминокислотных последовательностей среди молекул МНС сосредоточены на ограниченном участке их внеклеточных доменов α1 и α2. Таким образом, индивидуальная молекула МНС I класса может быть разделена на неполиморфную, или инвариантную, область (одинаковую для всех аллельных форм 1 класса) и полиморфную, или вариабельную, область (уникальную последовательность для данного аллеля). Т-клеточные молекулы CD8 связываются с инвариантными областями всех молекул главного комплекса гистосовместимости I класса.

Все молекулы МНС I класса, подвергнутые рентгеновской кристаллографии, имеют одинаковую общую структуру, изображенную на рис. 9.3, Б и В. Наиболее интересной особенностью строения молекулы является то, что максимально удаленная от мембраны часть молекулы, состоящая из доменов α1 и α2, имеет глубокую бороздку или полость. Эта полость в молекуле МНС I класса является местом связывания пептидов. Полость напоминает корзину с неровным дном (сплетенную из аминокислотных остатков в виде плоской β-складчатой структуры), а окружающие стенки представлены α-спиралями. Полость закрыта с обоих концов, поэтому в нее вмещается цепочка, состоящая из восьми или девяти аминокислотных последовательностей.

Сравнивая последовательности и структуру полости у разных молекул главного комплекса гистосовместимости I класса, можно обнаружить, что дно каждой из них различно и состоит из нескольких карманов, специфичных для каждого аллеля (рис. 9.3, Г). Форма и заряд этих карманов на дне полости помогают определить, какие пептиды связываются с каждой аллельной формой молекулы МНС. Карманы также помогают закрепить пептиды в таком положении, в котором они могут распознаваться специфичными TCR. На рис. 9.3, Г и 8.2 показано взаимодействие пептида, размещенного в полости, и участков молекулы МНС I класса с Т-клеточным рецептором.

Центр связанного пептида - единственная часть белка, не спрятанная внутри молекулы главного комплекса гистосовместимости, - взаимодействует с CDR3-TCR α и β, которые являются наиболее вариабельными в Т-клеточном рецепторе. Это означает, что для распознавания пептида TCR необходим контакт с небольшим количеством аминокислот центра пептидной цепочки.

Отдельная молекула МНС I класса может связываться с разными пептидами, но преимущественно с теми, которые обладают определенными (специфичными) мотивами (последовательностями). Такими специфичными последовательностями являются инвариантно расположенные 8 - 9 аминокислотных остатков (якорные последовательности), обладающие высоким сродством к аминокислотным остаткам в пептидсвязывающей полости данной молекулы МНС. При этом аминокислотные последовательности в позициях, не являющихся якорными, могут быть представлены любым набором аминокислотных остатков.

Так, например, человеческая молекула I класса HLA-А2 связывается с пептидами, имеющими во второй позиции лейцин, а в девятой - валин; в отличие от нее другая молекула HLA-A связывает только белки, у которых в якорную последовательность входят фенилаланин или тирозин в позиции 5 и лейцин в позиции 8. Другие позиции в связываемых пептидах могут быть заполнены любыми аминокислотами.

Таким образом, каждая из молекул главного комплекса гистосовместимости может связываться с большим количеством пептидов, обладающих различными аминокислотными последовательностями. Это помогает объяснить, почему ответы, опосредованные Т-клетками, могут развиться, за редким исключением, по меньшей мере к одному эпитопу почти всех белков и почему случаи отсутствия иммунного ответа на белковый антиген очень редки.

Структура молекул главного комплекса гистосовместимости II класса

Гены α и β МНС II класса кодируют цепи массой около 35000 и 28000 Да соответственно. На рис. 9.4, А показано, что молекулы МНС II класса, как и I класса, являются трансмембранными гликопротеинами с цитоплазматическими «хвостами» и внеклеточными доменами, похожими на Ig; домены обозначают α1, α2, β1, и β2.

Молекулы главного комплекса гистосовместимости II класса также являются членами суперсемейства иммуноглобулинов. Как и у молекул МНС I класса, в состав молекулы МНС II класса входят вариабельные, или полиморфные (различные у разных аллелей), и инвариабельные, или неполиморфные (общие для всех аллелей), области. T-клеточная молекула CD4 прикрепляется к неизменяемой части всех молекул главного комплекса гистосовместимости II класса.

Рис. 9.4. Разные изображения молекулы главного комплекса гистосовместимости II класса

На вершине молекулы МНС II класса также есть выемка или полость, способная связываться с пептидами (рис. 9.4, Б и В), которая структурно аналогична полости молекулы МНС I класса. Однако в молекуле главного комплекса гистосовместимости II класса полость формируется путем взаимодействия доменов разных цепочек, а и р. На рис. 9.4, В показано, что дно полости молекулы МНС II класса состоит из восьми β-складок, причем домены α1 и β1 образуют по четыре из них каждый; спиральные фрагменты доменов α1 и β1 формируют каждый по одной стенке полости.

В отличие от полости молекулы МНС I класса полость молекулы главного комплекса гистосовместимости II класса открыта с обеих сторон, что позволяет связывать более крупные белковые молекулы. Таким образом, полость молекулы МНС II класса может связывать пептиды, длина которых варьирует от 12 до 20 аминокислот в линейной цепочке, при этом концы пептида оказываются за пределами полости. На рис. 9.4, Г показано, что TCR взаимодействует не только с пептидом, связанным с молекулой МНС II класса, но и с фрагментами самой молекулы главного комплекса гистосовместимости II класса.

Пептиды, которые связываются с различными молекулами МНС II класса, также должны обладать определенными мотивами (последовательностями); поскольку длина пептидов в этом случае более вариабельна, чем у пептидов, которые могут прикрепляться к молекуле МНС I класса, мотивы чаше располагаются в центральной области пептида, т.е. в том месте, которое соответствует внутренней поверхности полости молекулы главного комплекса гистосовместимости II класса.

Р.Койко, Д.Саншайн, Э.Бенджамини