Глутамат и гамма-аминомасляная кислота
(ГАМК
) являются двумя наиболее распространенными нейромедиаторами в мозге
. Девяносто процентов нейронов коры используют глутамат
– основной возбуждающий медиатор
, увеличивающий вероятность развития аксонного потенциала действия на постсинаптическом нейроне при высвобождении в синаптическую щель.
В человеческом мозге глутамат чаще всего используется крупными пирамидными нейронами коры и более глубоких структур мозга. Также этот медиатор нередко используется в модифицируемых синапсах, обусловливая обучение.
Гамма-аминомасляная кислота (ГАМК), в противоположность глутамату, является основным тормозным медиатором коры головного мозга . Ингибирующие синапсы снижают вероятность прохождения потенциала действия по аксону постсинаптического нейрона.
ГАМК распространена во вставочных нейронах, окружающих пирамидальные клетки. Полагают, что в этом случае она служит для регуляции непрерывной возбуждающей активности коры.
Для функционирования мозга не требуется постоянной активности всех возбуждающих синапсов. В этом случае в мозге образовались бы петли положительной обратной связи, усиливающиеся с каждым циклом. Кора будет перегружена, как в случае эпилептических припадков.
Избыток глутамата токсичен и ведет к явлению, называемому эксайтотоксичностью . Большая часть ущерба от припадков происходит не непосредственно от них, а от избыточного высобождения глутамата.
Это похоже на взрыв бака с горючим в горящем автомобиле: взрыв наносит гораздо больше ущерба, чем пламя, его вызвавшее. Нейромедиаторы полезны только в строго определенных количествах .
Глутамат (Glu) также отлично подходит для рассмотрения процесса образования нейрмедиаторов из существовавших молекул. Глутамин является одной из аминокислот, которые организм животных получает с пищей . Мозг, в свою очередь, использует глутамин для передачи возбуждающего сигнала.
Мы можем чувствовать вкус глутамата в пище, как было установлено японскими учеными в 1907 г. при исследовании соевого соуса. Вкус глутамата – пятый базовый вкус, помимо четырех основных, к которому у нас имеются отдельные рецепторы; он носит название умами. Вкус глутамата помогает определить съедобность и свежесть пищи – особенность, крайне необходимая для охотников и собирателей первобытного мира.
Мы можем рассмотреть показанную на рисунке ниже систему из трех клеток как линию производства определенных количеств нейромедиатора глутамата, транспортировки их в синапс с использованием везикулярного транспорта и выброса их в синаптическую щель. Небольшая овальная органелла в верху клетки – митохондрия, производящая большую часть клеточного АТФ.
Вся эта система питается глюкозой и кислородом, диффундирующими через мембраны из капилляра справа. Глюкоза используется для получения энергии, а также для синтеза нейромедиатора глутамата.
Глутаматергическая сигнализация требует участия трех клеток. Три клетки работают вместе для обеспечения работы глутаматергической сигнализации. Обратите внимание на кровеносный капилляр, обеспечивающий астроцит и нейроны глюкозой и кислородом.
Глюкоза также является одним из промежуточных метаболитов при синтезе глутамата. V m – мембранный потенциал верхнего нейрона, на котором показаны несколько спайков, обусловливающих высвобождение медиатора в синаптическую щель, PGK – фосфоглицераткиназа.
Заметьте, что постсинаптическая клетка имеет два типа рецепторов глутамата. Метаботропные рецепторы используют для ответа метаболических путей клетки. Ионотропные рецепторы активируют ионные каналы: натриевые, калиевые и кальциевые.
Астроцит в середине схемы также важен для работы всей системы. Он захватывает глюкозу, разлагает ее и превращает АДФ в АТФ в своих митохондриях, направляет глутамин в пресинаптическую клетку, где из него синтезируется глутамат, и захватывает избыточный глутамат, диффундирующий из синаптической щели.
Последнее очень важно, поскольку глутамат, при длительном нахождении вне клетки, токсичен. Токсичность глутамата, как полагают, становится причиной серьезных заблеваний мозга. (Такие расстройства также называют эксайтотоксичностью, поскольку глутамат является основным возбуждающим медиатором мозга).
Глутаматергическая сигнализация крайне точна по времени, ее нейромедиатор может быстро удаляться из внеклеточного пространства; она также не оставляет токсичных соединений во внеклеточной среде. В то же время практически все биохимические процессы, особенно окислительные, производят некоторое количество токсичных веществ и могут быть очень вредными при длительном функционировании.
ГАМК: основной тормозный медиатор
Возбуждающие нейроны необходимы для работы мозга, однако если бы в нервной системе были только они, то в мозге быстро произошла бы перегрузка, поскольку каждый глутаматергический нейрон возбуждал бы остальные . Тормозные нейроны балансируют возбуждающие для поддержания требуемого уровня активности . Возбуждающие и тормозные нейроны взаимодействуют, создавая регулярные ритмы – наиболее важную часть межрегиональной сигнализации в мозге.
Глутаматный метаболический путь производит также основной тормозный нейромедиатор – ГАМК (гамма-аминомасляную кислоту). Если в синаптическую щель высвобождается ГАМК, то вероятность прохождения потенциала действия по аксону постсинаптического нейрона снижается.
Эффект ГАМК заключается в гиперполяризации, а не деполяризации мембраны, и снижении вероятности прохождения ПД даже в случае одновременного получения клеткой возбуждающего сигнала. Таким образом достигается баланс между возбуждающими и тормозными сигналами, приходящими к клетке с интервалами примерно в 10 мс, который и обусловливает ее текущую активность.
ГАМК-ергический синапс. Обратите внимание, что для производства ГАМК используется глутамин и его производные.
Транспортер – это особая белковая молекула, транспортирующая молекулы медиатора обратно в клетку для повторного использования. Ауторецепторы принимают участие в саморегуляции синапса. GAT– переносчик ГАМК, GAD – глутаматдекарбоксилаза, VIAAT – везикулярный транспортер тормозных медиаторов, Gin – глутамин, Glu – глутаминовая кислота.
Пирамидные нейроны коры обладают по большей части возбуждающей активностью, тогда как олигодендроциты – тормозной. Таким образом, волны возбуждения, непрерывно проходящие по всему мозгу, локально ингибируются ГАМК-секретирующими клетками. Такие клетки называют ГАМК-ергическими, тогда как возбуждающие носят название глутаматергических.
Все контуры в коре включают как возбуждающие, так и тормозные нейроны. Пирамидные клетки на этой схеме выделены голубым, а тормозные интернейроны – красным. Зеленым помечен вход из-за пределов системы (например, из зрительного тракта), возбуждающий кортикальные нейроны.
«Гладкие» нейроны, обозначенные на схеме S1, также являются возбуждающими. Микроконтуры такого типа распространены в коре и определяют различия между одинаковыми с анатомической точки зрения областями мозга.
Ингибирование необходимо для регуляции возбуждающих нейронов и создания барьеров на пути прохождения волны возбуждения. Для предотвращения перегрузки мозга возбуждением существует множество ГАМК-ергичеких синапсов, регулирующих уровни возбуждения.
ГАМК используется в подавляющем большинстве быстрых тормозных синапсов практически в любой части мозга. Большинство транквилизаторов усиливают ГАМК-ергическую активность мозга.
Расслабляющий эффект спиртного также основан на его влиянии на ГАМК-опосредованные процессы . Однако ГАМК имеет, помимо торможения, еще и другие функции.
Биохимические пути клеток используют достаточно ограниченный набор веществ, отобранный и сохраняемый эволюцией. Человек по многим биохимическим характеристикам сходен с широким рядом животных, но имеет тем не менее определенные отличия.
Как мы увидим, эти различия обусловлены в большинстве своем активностью высокоуровневой регуляторной ДНК, а не ДНК, непосредственно экспрессирующейся в белки. Мы не отличаемся от большинства животных по химическому составу. Отличия заключаются главным образом в более высокоуровневой организации генома, опосредующей рост и функционирование обширного неокортекса, и особенно переднего мозга. Человек – новая мелодия, сложенная из нот жизни.
В биохимической литературе вместо громоздкого полного названия часто используют более компактные конвенциональные обозначения: «глутамат», «Glu», «Глу» или «E». Вне научной литературы термин «глутамат» также часто употребляется для обозначения широко распространённой пищевой добавки глутамата натрия .
В живых организмах остаток молекулы глутаминовой кислоты входит в состав белков , полипептидов , в некоторые низкомолекулярные вещества и присутствует в свободном виде. При биосинтезе белка включение остатка глутаминовой кислоты кодируется кодонами GAA и GAG.
Связывание глутаминовой кислоты со специфическими рецепторами нейронов приводит к их возбуждению [ ] .
Глутаминовая кислота относится к группе заменимых аминокислот , в человеческом организме cинтезируется.
Одна из форм приспособляемости синапсов, называемая долговременной потенциацией, имеет место в глутаматергических синапсах гиппокампа , неокортекса и в других частях головного мозга человека.
Глутамат натрия участвует не только в классическом проведении нервного импульса от нейрона к нейрону, но и в объёмной нейротрансмиссии , когда сигнал передаётся в соседние синапсы путём кумулятивного эффекта глутамата натрия, высвобожденного в соседних синапсах (так называемая экстрасинаптическая или объёмная нейротрансмиссия) В дополнение к этому, глутамат играет важную роль в регуляции конусов роста и синаптогенеза в процессе развития головного мозга, как это было описано Марком Мэтсоном [где? ] .
Глутаматные рецепторы
Эндогенные лиганды глутаматных рецепторов - глутаминовая кислота и аспарагиновая кислота . Для активации NMDA-рецепторов также необходим глицин . Блокаторами NMDA-рецепторов являются PCP , кетамин , и другие вещества. AMPA-рецепторы также блокируются CNQX, NBQX. Каиновая кислота является активатором каинатных рецепторов.
«Круговорот» глутамата
Роль глутаминовой кислоты в кислотно-щелочном балансе
При превращении глутамата в α-кетоглутарат также образуется аммиак. Далее α-кетоглутарат распадается на воду и углекислый газ . Последние, при помощи карбоангидразы через угольную кислоту, превращаются в свободный ион водорода и гидрокарбонат . Ион водорода экскретируется в просвет почечного канальца за счёт совместной транспортировки с ионом натрия, а бикарбонат натрия попадает в плазму крови.
Глутаматергическая система
В ЦНС находится порядка 10 6 глутаматергических нейронов. Тела нейронов лежат в коре головного мозга, обонятельной луковице, гиппокампе , чёрной субстанции, мозжечке. В спинном мозге - в первичных афферентах дорзальных корешков.
Патологии, связанные с глутаматом
Повышенное содержание глутамата в синапсах между нейронами может перевозбудить и даже убить эти клетки, что в эксперименте приводит к заболеванию, клинически сходному с боковым амиотрофическим склерозом . Установлено, что для воспрепятствования глутаматной интоксикации нейронов глиальные клетки астроциты поглощают избыток глутамата. Он транспортируется в эти клетки с помощью транспортного белка GLT1, который присутствует в клеточной мембране астроцитов. Будучи поглощённым клетками астроглии, глутамат больше не приводит к повреждению нейронов.
Первую часть рассказа о нейромедиаторах «Атлас» посвятил молодежным дофамину, норадреналину и серотонину. Во втором посте речь пойдет о менее известных медиаторах, которые выполняют важную невидимую работу: стимулируют и тормозят другие нейромедиаторы, помогают нам учиться и запоминать.
Ацетилхолин
Это первый нейромедиатор, который открыли ученые. Он отвечает за передачу импульсов двигательными нейронами — а значит, за все движения человека. В центральной нервной системе нейромедиатор берет на себя стабилизирующие функции: выводит мозг из состояния покоя, когда необходимо действовать, и наоборот, тормозит передачу импульсов, когда необходимо сосредоточиться. В этом ему помогают два типа рецепторов — ускоряющие никотиновые и тормозящие мускариновые.Ацетилхолин играет важную роль в процессе обучения и формирования памяти. Для этого требуется как способность фокусировать внимание (и тормозить передачу отвлекающих импульсов), так и способность переключаться с одного предмета на другой (и ускорять реакцию). Активная работа мозга, например, при подготовке к экзамену или годовому отчету, приводит к повышению уровня ацетилхолина. Если мозг долгое время бездействует, специальный фермент ацетилхолинэстераза разрушает медиатор, и действие ацетилхолина слабеет. Идеальный для учебы, ацетилхолин будет плохим помощником в стрессовых ситуациях: это медиатор размышления, но не решительных действий.
Переизбыток ацетилхолина в организме вызывает спазм всех мышц, судороги и остановку дыхания — именно на такой эффект рассчитаны некоторые нервно-паралитические газы. Недостаток ацетилхолина приводит к развитию болезни Альцгеймера и других видов старческой деменции. В качестве поддерживающей терапии пациентам назначают препарат, блокирующий разрушение ацетилхолина — ингибитор ацетилхолинэстеразы.
Ген CHRNA3 кодирует никотиновый рецептор ацетилхолина, на который может воздействовать никотин. На первом этапе вещество действует на симпатическую систему организма, которая отвечает за спазм гладкой мускулатуры и сокращение сосудов. Поэтому у начинающих курильщиков сигареты вызывают скорее тошноту и бледность кожи, чем восторг. Но со временем никотин достигает клеток головного мозга и активизирует рецепторы ацетилхолина. Так как этим занимается и никотин, и ацетилхолин одновременно, мозг пытается скорректировать «двойную подачу», и через некоторое время нейроны головного мозга сокращают нормальное производство ацетилхолина. С этого момента никотин будет нужен курильщику по каждому поводу — с утра чтобы взбодриться, после совещания наоборот, чтобы успокоиться, после обеда — чтобы хоть немного подумать о вечном.
Полиморфизм гена CHRNA3 влияет на скорость формирования никотиновой зависимости и, как следствие, на риск развития рака лёгких, вызванного курением.
Аденозин
Все химические реакции в организме требуют затраты энергии. В качестве валюты в этом процессе используется молекула аденина с несколькими основаниями фосфорной кислоты. Сразу после «зарплаты» у вас на карточке окажется «триста рублей» — молекула аденозинтри фосфат с тремя остатками фосфорной кислоты. На каждую транзакцию уходит по сто рублей, соответственно, после первой «покупки» на счету останется всего двести рублей (аденозинди фосфат), после второй — сто рублей (аденозинмоно фосфат), после третьей — ноль рублей.Купюра в ноль рублей — и есть аденозин. Как нейромедиатор он отвечает за чувство усталости и засыпание. Во время сна купюрам в ноль-ноль рублей дорисовывают троечки, аденозин трансформируется в аденозинтрифосфат, и мы с новыми силами готовы вернуться к работе.
Есть способ обмануть «банковскую систему»: заблокировать рецепторы аденозина и уйти в кредит. Именно этим и занимается кофеин — позволяет игнорировать усталость и продолжать работать. При этом он не приносит настоящей энергии, а только дает тратить деньги, как если у вас всё ещё есть триста рублей. Как и за любой кредит, за перерасход приходится расплачиваться — большей усталостью, заторможенностью внимания, привыканием. Тем не менее, кофеиносодержащие кофе, чай и шоколад — самый популярный стимулятор в мире.
Всего известно четыре вида рецепторов аденозина, которые активируются и блокируются аденозином. Ген ADORA2A кодирует рецепторы аденозина второго типа, которые участвуют в активации противовоспалительных процессов, формировании иммунного ответа, регуляции боли и сна. От работы этого рецептора зависит скорость реакции организма на ранение и травму.
Глутамат
Глутаминовая кислота в форме глутамата — пищевая аминокислота, которая содержится в продуктах животного происхождения. Вкусовые рецепторы воспринимают глутамат как индикатор белковой пищи — а значит питательной и полезной — и оставляют заметку, что было вкусно, и надо повторить. В двадцатом веке японские ученые выяснили принцип восприятия этого вкуса (они назвали его «умами» — вкусный), и со временем глутамат натрия стал популярной пищевой добавкой. Именно благодаря ему иногда сложно устоять перед соблазном съесть лапшу доширак. Как пищевая добавка глутамат не влияет напрямую на работу нейронов, поэтому его «передозировка» в худшем случае обойдется головной болью.Глутамат — это не только пищевая аминокислота, но и важный нейромедиатор, рецепторы которого есть у 40% нейронов головного мозга. Он не имеет собственной «смысловой нагрузки», а только ускоряет передачу сигнала другими рецепторами — дофаминовыми, норадреналиновыми, серотониновыми и т.д. Эта функция позволяет глутамату формировать синаптическую пластичность — способность синапсов регулировать свою активность в зависимости от реакции постсинаптических рецепторов. Этот механизм лежит в основе процесса обучения и работы памяти.
Снижение активности глутамата приводит к вялости и апатии. Переизбыток — к «перенапряжению» нервных клеток и даже их гибели, как если бы на электрическую сеть дали большую нагрузку, чем она способна выдержать. «Перегорание» нейронов — эксайтотоксичность — наблюдается после приступов эпилепсии и при нейродегенеративных заболеваниях.
Две группы генов кодируют белки-транспортеры глутамата. Гены группы EAAT отвечают за натрий-зависимые белки — те самые, которые участвуют в процессе запоминания. Мутации в генах этой группы повышают риск инсульта, болезни Альцгеймера, болезни Гентингтона, бокового амиотрофического склероза. Мутации в генах везикулярных белков-транспортеров группы VGLUT ассоциированы с риском шизофрении.
Гамма-аминомасляная кислота
У каждой инь есть свой ян, и у глутамата есть вечный его противник, с которым он тем не менее неразрывно связан. Речь идет о главном тормозном нейромедиаторе — гамма-аминомасляной кислоте (ГАМК или GABA). Так же как и глутамат, ГАМК не вносит новых цветов в палитру мозговой активности, а только регулирует активность других нейронов. Так же как и глутамат, ГАМК охватил сетью своих рецепторов около 40% нейронов головного мозга. И глутамат, и ГАМК синтезируются из глутаминовой кислоты и по существу являются продолжением друг друга.Для описания эффекта ГАМК идеально подходит поговорка «тише едешь - дальше будешь»: тормозящий эффект медиатора позволяет лучше сосредоточиться. ГАМК снижает активность самых разных нейронов, в том числе связанных с чувством страха или тревоги и отвлекающих от основной задачи. Высокая концентрация ГАМК обеспечивает спокойствие и собранность. Снижение концентрации ГАМК и нарушение баланса в вечном сопротивлении с глутаматом приводит к синдрому дефицита внимания (СДВГ). Для повышения уровня ГАМК хорошо подходят прогулки, йога, медитации, для снижения — большинство стимуляторов.
У гамма-аминомасляной кислоты два типа рецепторов — быстрого реагирования GABA-A и более медленного действия GABA-B. Ген GABRG2 кодирует белок рецептора GABA-A, который резко снижает скорость передачи импульсов в головном мозге. Мутации в гене связаны с эпилепсией и фебрильными судорогами, которые могут возникать при высокой температуре.
Если дофамин, серотонин и норадреналин — голливудские актеры большой нейронной киноиндустрии, то герои второй части рассказа о нейромедиаторах скорее работают за кадром. Но без их незаметного вклада большое кино было бы совсем другим.
В следующей части
К судьбе выполнившего свою роль в передаче сигнала медиатора применима поговорка: мавр сделал своё дело - мавр должен уйти. Если медиатор останется на постсинаптической мембране, то он помешает передаче новых сигналов. Существует несколько механизмов для устранения использованных молекул медиатора: диффузия, ферментативное расщепление и повторное использование.
Путём диффузии из синаптической щели всегда уходит какая-то часть молекул медиатора, а в некоторых синапсах этот механизм является основным. Ферментативное расщепление представляет собой главный способ удаления ацетилхолина в нервно-мышечном синапсе: этим занимается холинэстераза, прикреплённая по краям складок концевой пластинки. Образующиеся при этом ацетат и холин специальным механизмом захвата возвращаются в пресинаптическое окончание.
Известны два фермента, расщепляющие биогенные амины: моноаминооксидаза (МАО) и катехол-о-метилтрансфераза (КОМТ). Расщепление нейротрансмиттеров белковой природы может происходить под действием внеклеточных пептидаз, хотя обычно такие медиаторы исчезают из синапса медленнее, чем низкомолекулярные, и нередко покидают синапс путём диффузии.
Повторное использование медиаторов основано на специфических для разных нейротрансмиттеров механизмах захвата их молекул как самими нейронами, так и клетками глии, в этом процессе участвуют особые транспортные молекулы. Специфические механизмы повторного использования известны для норадреналина, дофамина, серотонина, глутамата, ГАМК, глицина и холина (но не ацетилхолина). Некоторые психофармакологические вещества блокируют повторное использование медиатора (например, биогенных аминов или ГАМК) и, тем самым, продлевают их действие.
Отдельные медиаторные системы
Химическая структура важнейших нейромедиаторов представлена на рисунке 6.1.
Ацетилхолин
Образуется с помощью фермента ацетилтрансферазы из ацетилкоэнзима А и холина, который нейроны не синтезируют, а захватывают из синаптической щели или из крови. Это единственный медиатор всех мотонейронов спинного мозга и вегетативных ганглиев, в этих синапсах его действие опосредовано Н-холинорецепторами, а управление каналами прямое, ионотропное. Ацетилхолин выделяется также постганглионарными окончаниями парасимпатического отдела вегетативной нервной системы: здесь он связывается с М-холинорецепторами, т.е. действует метаботропно. В головном мозгу его используют в качестве нейротрансмиттера многочисленные пирамидные клетки коры, действующие на базальные ганглии, например, в хвостатом ядре выделяется примерно 40% от общего количества образующегося в мозгу ацетилхолина. С помощью ацетилхолина миндалины мозга возбуждают клетки коры больших полушарий.
М-холинорецепторы обнаружены во всех отделах мозга (кора, структуры лимбической системы, таламус, ствол), их особенно много в ретикулярной формации. С помощью холинэргических волокон средний мозг связан с другими нейронами верхних отделов ствола, зрительными буграми и корой. Возможно активация именно этих путей обязательна для перехода от сна к бодрствованию, во всяком случае характерные изменения электроэнцефалограммы после приёма ингибиторов холинэстеразы подтверждают такую версию.
При прогрессирующем слабоумии, известном как болезнь Альцгеймера, выявлено снижение активности ацетилтрансферазы в нейронах ядер Мейнерта, расположенных в базальном отделе переднего мозга, непосредственно под полосатым телом. В связи с этим нарушается холинэргическая передача, что рассматривается как важное звено в развитии болезни.
Антагонисты ацетилхолина, как показано в экспериментах на животных, затрудняют образование условных рефлексов и снижают эффективность умственной деятельности. Ингибиторы холинэстеразы приводят к накоплению ацетилхолина, что сопровождается улучшением кратковременной памяти, ускоренным образованием условных рефлексов и лучшим сохранением следов памяти.
Достаточно популярно представление о том, что холинэргические системы мозга крайне необходимы для осуществления его интеллектуальной деятельности и для обеспечения информационного компонента эмоций.
Биогенные амины
Как уже говорилось, биогенные амины синтезируются из тирозина, причём каждый этап синтеза контролирует специальный фермент. Если в клетке есть полный набор таких ферментов, то она будет выделять адреналин и в меньшем количестве его предшественники - норадреналин и дофамин. Например, т.н. хромаффинные клетки мозгового вещества надпочечников выделяют адреналин (80 % секреции), норадреналин (18%) и дофамин (2%). Если нет фермента для образования адреналина, то клетка может выделять только норадреналин и дофамин, а если нет и фермента, требующегося для синтеза норадреналина, то единственным выделяемым медиатором будет дофамин, предшественник которого - L-ДОФА в качестве медиатора не используется.
Дофамин, норадреналин и адреналин часто объединяют термином катехоламины. Они управляют метаботропными адренорецепторами, которые есть не только в нервной, но и в других тканях организма. Адренорецепторы подразделяются на альфа -1 и альфа-2, бета-1 и бета-2: физиологические эффекты, вызванные присоединением катехоламинов к разным рецепторам, существенно отличаются. Соотношение разных рецепторов неодинаково у разных клеток-эффекторов. Наряду с адренорецепторами, общими для всех катехоламинов, существуют специфические рецепторы для дофамина, которые обнаружены в центральной нервной системе и в других тканях, например, в гладких мышцах кровеносных сосудов и в сердечной мышце.
Адреналин является главным гормоном мозгового вещества надпочечников, к нему особенно чувствительны бета-рецепторы. Есть сведения и об использовании адреналина некоторыми клетками мозга в качестве медиатора. Норадреналин выделяют постганглионарные нейроны симпатического отдела вегетативной нервной системы, а в центральной нервной системе - отдельные нейроны спинного мозга, мозжечка и коры больших полушарий. Самое большое скопление норадренэргических нейронов представляют собой голубые пятна - ядра мозгового ствола.
Считается, что с активностью этих норадренэргических нейронов связано наступление фазы парадоксального сна, однако только этим их функция не ограничивается. Ростральнее голубых пятен также есть норадренэргические нейроны, чрезмерная активность которых играет ведущую роль в развитии т.н. синдрома паники, сопровождающегося чувством непреодолимого ужаса.
Дофамин синтезируют нейроны среднего мозга и диэнцефальной области, которые образуют три дофаминэргические системы мозга. Это, во-первых, нигростриатная система: она представлена нейронами чёрной субстанции среднего мозга, аксоны которых заканчиваются в хвостатых ядрах и скорлупе. Во-вторых, это мезолимбическая система, сформированная нейронами вентральной покрышки моста, их аксоны иннервируют перегородку, миндалины, часть лобной коры, т.е. структуры лимбической системы мозга. И, в третьих, мезокортикальная система: её нейроны в среднем мозгу, а их аксоны оканчиваются в передней части поясной извилины, глубоких слоях фронтальной коры, энторинальной и пириформной (грушевидной) коре. Наивысшая концентрация дофамина обнаружена в лобной коре.
Дофаминэргические структуры играют видную роль в формировании мотиваций и эмоций, в механизмах удержания внимания и отборе наиболее значимых сигналов, поступающих в центральную нервную систему с периферии. Дегенерация нейронов чёрной субстанции приводит к комплексу двигательных расстройств, который известен как болезнь Паркинсона. Для лечения этой болезни используют предшественник дофамина - L-ДОФА, способный, в отличие от самого дофамина, преодолевать гематоэнцефалический барьер. В некоторых случаях предпринимаются попытки лечить болезнь Паркинсона введением ткани мозгового вещества надпочечников плода в желудочек мозга. Введённые клетки могут сохраняться до года и при этом вырабатывать значительное количество дофамина.
При шизофрении обнаруживается повышенная активность мезолимбической и мезокортикальной систем, что многими рассматривается как один из главных механизмов поражения мозга. В противоположность этому при т.н. большой депрессии приходится применять средства, повышающие концентрацию катехоламинов в синапсах центральной нервной системы. Антидепрессанты помогают многим больным, но, к сожалению, не способны сделать счастливыми здоровых людей, просто переживающих несчастливое время своей жизни.
Серотонин
Этот низкомолекулярный нейромедиатор образуется из аминокислоты триптофана с помощью двух, участвующих в синтезе ферментов. Значительные скопления серотонинэргических нейронов находятся в ядрах шва - тонкой полосе вдоль средней линии каудальной ретикулярной формации. Функция этих нейронов связана с регуляцией уровня внимания и регуляцией цикла сна и бодрствования. Серотонинэргические нейроны взаимодействуют с холинэргическими структурами покрышки моста и норадренэргическими нейронами голубого пятна. Одним из блокаторов серотонинэргических рецепторов является ЛСД, следствием приёма этого психотропного вещества становится беспрепятственный пропуск в сознание таких сенсорных сигналов, которые в норме задерживаются.
Гистамин
Это вещество из группы биогенных аминов синтезируется из аминокислоты гистидина и в самых больших количествах содержится в тучных клетках и базофильных гранулоцитах крови: там гистамин участвует в регуляции различных процессов, в том числе в формировании аллергических реакций немедленного типа. У беспозвоночных это достаточно распространённый медиатор, у человека он используется как нейротрансмиттер в гипоталамусе, где участвует в регуляции эндокринных функций.
Глутамат
Наиболее распространённый возбуждающий нейротрансмиттер головного мозга. Он выделяется аксонами большинства чувствительных нейронов, пирамидными клетками зрительной коры, нейронами ассоциативной коры, образующими проекции на полосатое тело.
Рецепторы для этого медиатора подразделяются на ионотропные и метаботропные. Ионотропные рецепторы глутамата разделяются на два типа, в зависимости от своих агонистов и антагонистов: НМДА (Н-метил-Д-аспартат) и не-НМДА. НМДА рецепторы связаны с катионными каналами, через которые возможен ток ионов натрия, калия и кальция, а каналы не-НМДА рецепторов не пропускают ионы кальция. Входящий через каналы НМДА рецепторов кальций активирует каскад реакций кальций-зависимых вторичных посредников. Считается, что этот механизм играет очень важную роль для формирования следов памяти. Связанные с рецепторами НМДА каналы открываются медленно и только при наличии глицина: они блокируются ионами магния и наркотическим галлюциногеном фенциклидином (который в англоязычной литературе называют "angel dust" - пыльный ангел).
С активацией НМДА рецепторов в гиппокампе связано возникновение очень интересного феномена - долговременной потенциации, особой формы активности нейронов, необходимой для формирования долговременной памяти (См. главу 17). Интересно отметить и тот факт, что чрезмерно высокая концентрация глутамата токсична для нейронов - с этим обстоятельством приходится считаться при некоторых поражениях мозга (кровоизлияния, эпилептические приступы, дегенеративные заболевания, например, хорея Гентингтона).
ГАМК и глицин
Два аминокислотных нейротранмиттера являются важнейшими тормозными медиаторами. Глицин тормозит деятельность интернейронов и мотонейронов спинного мозга. Высокая концентрация ГАМК обнаружена в сером веществе коры мозга, особенно в лобных долях, в подкорковых ядрах (хвостатое ядро и бледный шар), в таламусе, гиппокампе, гипоталамусе, ретикулярной формации. В качестве тормозного медиатора ГАМК используют некоторые нейроны спинного мозга, обонятельного тракта, сетчатки глаза, мозжечка.
Ряд производных от ГАМК соединений (пирацетам, аминолон, оксибутират натрия или ГОМК - гамма-оксимасляная кислота) стимулируют созревание структур мозга и образование стойких связей между популяциями нейронов. Это способствует формированию памяти, что послужило поводом к использованию названных соединений в клинической практике для ускорения восстановительных процессов после различных поражений мозга.
Предполагают, что психотропная активность ГАМК определяется её избирательным влиянием на интегративные функции мозга, которое состоит в оптимизации баланса активности взаимодействующих структур мозга. Так, например, при состояниях страха, фобиях больным помогают специальные антистраховые препараты - бензодиазепины, действие которых состоит в повышении чувствительности ГАМК-эргических рецепторов.
Нейропептиды
В настоящее время около 50 пептидов рассматриваются в качестве возможных нейротрансмиттеров, некоторые из них были известны прежде как нейрогормоны, выделяющиеся нейронами, но действующие вне мозга: вазопрессин, окситоцин. Другие нейропептиды были изучены впервые в качестве местных гормонов пищеварительного тракта, например, гастрин, холецистокинин и т.д., а также гормонов, образующихся в других тканях: ангиотензин, брадикинин и т.д.
Их существование в прежнем качестве по-прежнему не подвергается сомнению, но когда удаётся установить, что тот или иной пептид выделяется нервным окончанием и действует на соседний нейрон, его по справедливости относят и к нейротрансмиттерам. В мозгу значительное количество нейропептидов используется в гипоталамо-гипофизарной системе, хотя не менее хорошо известна, например, функция пептидов в передаче болевой чувствительности в задних рогах спинного мозга.
Все пептиды происходят из больших молекул-предшественниц, которые синтезируются в клеточном теле, изменяются в цитоплазматическом ретикулуме, преобразуются в аппарате Гольджи и доставляются в нервное окончание быстрым аксонным транспортом в секреторных пузырьках. Нейропептиды могут действовать как возбуждающие и как тормозные медиаторы. Часто они ведут себя как нейромодуляторы, т.е. не сами передают сигнал, а в зависимости от необходимости увеличивают или уменьшают чувствительность отдельных нейронов или их популяций к действию возбуждающих или тормозных нейротрансмиттеров.
По одинаковым участкам аминокислотной цепи можно обнаружить сходство между отдельными нейропептидами. Так, например, все эндогенные опиатные пептиды на одном конце цепи имеют одинаковую последовательность аминокислот: тирозин-глицин-глицин-фенилаланин. Именно этот участок является активным центром молекулы пептида. Нередко обнаружение подобного сходства между отдельными пептидами указывает на их генетическое родство. В соответствии с таким родством выделено несколько главных семейств нейроактивных пептидов:
1.Опиатные пептиды: лейцин-энкефалин, метионин-энкефалин, альфа-эндорфин, гамма-эндорфин, бета-эндорфин, дайнорфин, альфа-неоэндорфин.
2. Пептиды нейрогипофиза: вазопрессин, окситоцин, нейрофизин.
3. Тахикинины: вещество Р, бомбезин, физалемин, кассинин, уперолеин, эледоизин, вещество К.
4. Секретины: секретин, глюкагон, ВИП (вазоактивный интестинальный пептид), рилизинг-фактор соматотропина.
5. Инсулины: инсулин, инсулиноподобные ростковые факторы I и II.
6. Соматостатины: соматостатин, полипептид поджелудочной железы.
7. Гастрины: гастрин, холецистокинин.
Некоторые нейроны могут одновременно выделять пептидный и низкомолекулярный медиаторы, например, ацетилхолин и ВИП, причём оба действуют на одну и ту же мишень как синергисты. Но может быть и по-другому, как, например, в гипоталамусе, где выделяемые одним нейроном глутамат и дайнорфин действуют на одну постсинаптическую мишень, но глутамат возбуждает, а опиоидный пептид - ингибирует. Скорее всего пептиды в таких случаях действуют как нейромодуляторы. Иногда вместе с нейротрансмиттером выделяется ещё и АТФ, которая в некоторых синапсах тоже рассматривается в качестве медиатора, если, конечно, удаётся доказать наличие рецепторов для неё на постсинаптической мембране.
Опиатные пептиды
Семейство опиатных пептидов насчитывает свыше десятка веществ, молекулы которых включают от 5 до 31 аминокислот. У этих веществ есть общие биохимические особенности, хотя пути их синтеза могут отличаться. Например, синтез бета-эндорфина связан с образованием адренокортикотропного гормона (АКТГ) из общей крупной молекулы белка-предшественника - проопиомеланокортина, тогда как энкефалины образуются из другого предшественника, а дайнорфин - из третьего.
Поиск опиатных пептидов начался после обнаружения в мозгу опиатных рецепторов, связывающих алкалоиды опиума (морфин, героин и т.п.). Поскольку трудно представить появление таких рецепторов для связывания лишь посторонних веществ, их начали искать внутри организма. В 1975 году в журнале "Nature" появилось сообщение об открытии двух малых пептидов, которые состояли из пяти аминокислот, связывались с опиатными рецепторами и действовали сильнее, чем морфин. Авторы этого сообщения (Hughes J., Smith T.W., Kosterlitz H.W. и др.) назвали обнаруженные вещества энкефалинами (т.е. в голове). Через короткое время из гипоталамо-гипофизарного экстракта выделили ещё три пептида, которые назвали эндорфинами, т.е. эндогенными морфинами, затем был обнаружен дайнорфин и т.д.
Все опиатные пептиды иногда называют эндорфинами. Они связываются с опиатными рецепторами лучше, чем морфин, и действуют в 20-700 раз сильнее его. Описано пять функциональных типов опиатных рецепторов, вместе с самими пептидами они образуют весьма сложную систему. Присоединение пептида к рецептору приводит к образованию вторичных посредников, относящихся к системе цАМФ.
Самое высокое содержание опиоидных пептидов обнаружено в гипофизе, однако синтезируются они преимущественно в гипоталамусе. Значительное количество бета-эндорфина встречается в лимбической системе мозга, обнаруживается он и в крови. Концентрация энкефалинов особенно высока в задних рогах спинного мозга, где происходит передача сигналов от болевых окончаний: там энкефалины уменьшают выделение вещества Р - медиатора передачи информации о боли.
У экспериментальных животных можно вызвать обезболивание путём микроинъекции бета-эндорфина в желудочек мозга. Другой способ обезболивания состоит в электростимуляции нейронов, расположенных вокруг желудочка: при этом повышается концентрация эндорфинов и энкефалинов в ликворе. К такому же результату, т.е. к обезболиванию, приводило и введение b-эндорфинов, и стимуляция перивентрикулярной (околожелудочковой) области у онкологических больных. Интересно, что уровень опиатных пептидов повышается в ликворе и при обезболивании с помощью акупунктуры, и при эффекте плацебо (когда больной принимает лекарство, не зная, что в нём нет активного действующего начала).
Помимо аналгезирующего, т.е. обезболивающего действия опиоидные пептиды влияют на образование долговременной памяти, процесс научения, регулируют аппетит, половые функции и сексуальное поведение, они являются важным звеном стресс-реакции и процесса адаптации, они обеспечивают связь между нервной, эндокринной и иммунной системами (опиатные рецепторы обнаружены у лимфоцитов и моноцитов крови).
Резюме
В центральной нервной системе для передачи информации между клетками используются как низкомолекулярные, так и пептидные нейротрансмиттеры. Разные популяции нейронов используют различные медиаторы, этот выбор определён генетически и обеспечен определённым набором ферментов, необходимых для синтеза. Для одного и того же медиатора у разных клеток есть различные типы постсинаптических рецепторов, с ионотропным или метаботропным управлением. Метаботропное управление осуществляется при участии преобразующих белков и различных систем вторичных посредников. Некоторые нейроны выделяют одновременно с низкомолекулярным ещё и пептидный медиатор. Отличающиеся выделяемым медиатором нейроны в определённом порядке сосредоточены в разных структурах мозга.
Вопросы для самоконтроля
81. Что из перечисленного ниже не является критерием для отнесения вещества к нейромедиаторам?
А. Синтезируется в нейроне; Б. Накапливается в пресинаптическом окончании; В. Оказывает специфическое действие на эффектор; Г. Выделяется в кровь; Д. При искусственном введении наблюдается эффект, аналогичный тому, что бывает при естественном выделении.
А. Препятствует освобождению медиатора из пресинаптического окончания; Б. Действует подобно медиатору; В. Действует иначе, чем медиатор; Г. Блокирует постсинаптические рецепторы; Д. Не связывается с постсинаптическими рецепторами.
83. Что из перечисленного ниже характерно для пептидных нейротрансмиттеров?
А. Образуются при ферментативном окислении аминокислот; Б. Образуются в результате декарбоксилирования аминокислот; В. Могут синтезироваться в пресинаптическом окончании; Г. Доставляются в пресинаптическое окончание медленным аксоплазматическим транспортом; Д. Образуются в клеточном теле нейрона.
84. Что вызывает ток ионов кальция в пресинаптическое окончание во время передачи информации через синапс?
А. Потенциал действия; Б. Потенциал покоя; В. Экзоцитоз; Г. Связь синаптических пузырьков с цитоскелетом; Д. Возникновение постсинаптического потенциала.
85. Что преобразует возбуждение пресинаптического окончания в неэлектрическую активность (выделение нейромедиатора)?
А. Экзоцитоз; Б. Входящий ток ионов кальция; В. Вход ионов натрия при возбуждении окончания; Г. Выход ионов калия во время реполяризации; Д. Повышение активности ферментов, необходимых для синтеза медиатора.
86. Чем обусловлена посттетаническая потенциация?
А. Суммацией квантов медиатора; Б. Повышением скорости диффузии медиатора; В. Повышением концентрации ионов кальция в пресинаптическом окончании; Г. Повышением активности ферментов для синтеза медиатора; Д. Высокой плотностью каналов для кальция в области активных зон.
87. Какое из перечисленных ниже событий приводит к активации G-белков?
А. Превращение ГДФ в ГТФ; Б. Превращение АТФ в цАМФ; В. Активация аденилатциклазы; Г. Активация протеинкиназы; Д. Образование постсинаптического потенциала.
88. Какое из указанных событий должно произойти раньше других при метаботропном управлении?
А. Образование цАМФ; Б. Активация протеинкиназы; В. Активация аденилатциклазы; Г. Активация G-белка; Д. Открытие ионного канала.
89. Какую функцию выполняют ауторецепторы пресинаптической мембраны?
А. Осуществление обратного транспорта нейротрансмиттеров; Б. Регуляция количества медиатора в синаптической щели; В. Включение механизмов расщепления медиатора; Г. Ионотропное управление каналами пресинаптической мембраны; Д. Связывание медиатора, выделяющегося из постсинаптического нейрона.
90. Какой из указанных механизмов не используется для удаления медиаторов из синаптической щели?
А. Ферментативное расщепление; Б. Захват молекул медиатора клетками глии; В. Захват молекул медиатора постсинаптическим нейроном; Г. Транспорт молекул медиатора в окончание пресинаптического нейрона; Д. диффузия.
91. При прогрессирующем слабоумии (болезни Альцгеймера) нарушен синтез одного из нейромедиаторов. Это:
А. Ацетилхолин; Б. Глутамат; В. Дофамин; Г. Норадреналин; Д. ГАМК.
92. Какой медиатор выделяют нейроны голубого пятна?
А. Дофамин; Б. Глицин; В. Глутамат; Г. Норадреналин; Д. Адреналин.
93. Какой медиатор синтезируется в нейронах чёрной субстанции среднего мозга?
А. Дофамин; Б. Норадреналин; В. Ацетилхолин; Г. b-Эндорфин; Д. Глутамат.
94. В какой из перечисленных ниже структур мозга обнаружена самая высокая концентрация дофамина?
А. Ретикулярная формация; Б. Затылочная кора; В. Лобная кора; Г. Мозжечок; Д. Таламус.
95. Какой медиатор выделяют нейроны ядер шва?
А. Дофамин; Б. Норадреналин; В. Серотонин; Г. Гистамин; Д. Глицин.
96. Какой медиатор действует на НМДА-рецепторы?
А. Ацетилхолин; Б. Глутамат; В. Глицин; Г. Энкефалин; Д. Адреналин.
97. Для ускорения восстановительных процессов и улучшения памяти после повреждений мозга используют производные одного из нейротрансмиттеров. Укажите его.
А. ГАМК; Б. Глицин; В. Ацетилхолин; Г. Глутамат; Д. Дофамин.
98. Какое из перечисленных ниже веществ не является пептидным нейротрансмиттером?
А. Эндорфин; Б. Глицин; В. Вещество Р; Г. Соматостатин; Д. Энкефалин.
99. Какой медиатор синтезируется некоторыми нейронами головного мозга и оказывает влияние на передачу информации о болевых стимулах в спинном мозгу?
А. Эндорфин; Б. Энкефалин; В. Вещество Р. Г. Окситоцин; Д. Вазопрессин.
100. В какой области мозга в качестве медиаторов особенно часто используются пептидные нейротрансмиттеры?
А. Мозжечок; Б. Ретикулярная формация; В. Гипоталамус и гипофиз; Г. Лобная кора; Д. Подкорковые ядра.
Наиболее распространенный возбуждающий медиатор головного и спинного мозга - аминокислота L-глутамат. Значимый пример возбуждающих нейронов, использующих глутамат в качестве медиатора,- все нейроны, идущие от коры полушарий к белому веществу мозга, независимо от их направления в других частях коры полушарий, ствола или спинного мозга. Глутамат синтезируется из α-кетоглутарата, который, кроме того, служит субстратом для образования ГАМК.
ГАМК - самый распространенный в спинном и головном мозге тормозной медиатор, участвующий в работе приблизительно трети всех синапсов нервной системы. Миллионы ГАМКергических нейронов образуют основную часть вещества хвостатого и чечевицеобразного ядер, их также встречают в большом количестве в околоводопроводном сером веществе, гипоталамусе и гиппокампе. Кроме того, ГАМК выполняет функцию медиатора в крупных клетках Пуркинье, которые являются единственными клетками, выходящими из коры мозжечка. Аксоны клеток Пуркинье спускаются к зубчатому и другим ядрам мозжечка. ГАМК синтезируется из глутамата под действием фермента глутаматдекарбоксилазы.
Третий аминокислотный нейромедиатор - глицин. Глицин участвует в синтезе белков всех тканей организма и представляет собой простейшую аминокислоту, синтезируемую из серина в процессе катаболизма глюкозы. Этот нейромедиатор оказывает тормозное действие преимущественно в синапсах ассоциативных нейронов ствола мозга и спинного мозга.
Три аминокислотных медиатора.Глутамат синтезируется из а-кетоглутарата под действием фермента ГАМК-трансаминазы (ГАМК-Т);
γ-аминомасляная кислота (ГАМК) синтезируется из глутамата под действием декарбоксилазы глутаминовой кислоты (ДГК).
Глицин представляет собой простейшую аминокислоту.
а) Глутамат . Глутамат выполняет функцию нейромедиатора как в ионотропных, так и в метаботропных рецепторах. К ионотропным рецепторам относят АМРА-, каинат- и NMDA-рецепторы, которые получили свои названия благодаря активирующим их синтетическим агонистам: амино-метил-изоксазол-пропионовой кислоте, каинату и N-метил-D-аспартату, соответственно. Каинатные рецепторы редко встречаются изолированно; чаще всего они комбинируются с АМРА-рецепторами и входят в состав АМРА-каинатных (АМРА-К) рецепторов.
Ионотропные рецепторы глутамата. При активации АМРА-К-рецепторов на постсинаптической мембране происходят немедленное поступление большого количества ионов Na + в клетку и выход небольшого количества ионов К + из клетки, что приводит к формированию раннего компонента ВПСП нейрона-мишени, деполяризующего мембрану клетки-мишени от -65 мВ до -50 мВ. Этот процесс приводит к электростатическому «выталкиванию» катионов магния (Mg 2+), которые в состоянии покоя «закрывают» ионный канал NMDA-рецептора. Ионы Na+ проходят через ионный канал, происходит формирование потенциала действия.
Важно отметить, что ионы Са 2+ также проникают внутрь клетки и за счет продолжительного периода деполяризации, длительность которого достигает 500 мс от возникновения единичного потенциала действия, активируют Са 2+ -зависимые ферменты, способные изменять структуру клетки-мишени и даже количество ее синаптических контактов. Феномен синаптической пластичности в ответ на активацию рецепторов можно отчетливо проследить в экспериментальных исследованиях на культивируемых срезах гиппокампа крыс. Этот феномен считают основным механизмом развития кратковременной памяти. Например, анальгетик кетамин, блокирующий NMDA-каналы, помимо своего основного действия препятствует формированию памяти.
Характерная особенность многократно повторяющейся активации NMDA-рецепторов - долговременное потенцирование, проявляющееся возникновением ВПСП со значениями, превышающими нормальные показатели даже несколько дней спустя (см. далее - длительная депрессия).
Роль NMDA-рецепторов в развитии феномена глутаматной эксайтотоксичности подтверждена развитием ишемических инсультов у экспериментальных животных. Предполагают, что причиной гибели большого количества нейронов стало избыточное поступление ионов Са 2+ в клетку в ходе следующих событий: ишемия > избыточное поступление ионов Са 2+ в клетку > активация Са 2+ -зависимых протеаз и липаз > разрушение белков и липидов > гибель клетки. Назначение антагониста NMDA-рецепторов сразу же после первичного инсульта позволяет снизить тяжесть ишемического поражения мозга.
Метаботропные глутаматные рецепторы Выделяют более 100 различных метаботропных глутаматных рецепторов. Все метаботропные рецепторы - это внутренние мембранные белки, большинство которых располагается на постсинаптических мембранах и оказывает возбуждающее действие. Некоторые метаботропные рецепторы локализуются на пресинаптической мембране и являются тормозными ауторецепторами.
Ионотропные глутаматные рецепторы.
(1) При возникновении потенциала действия в области нервного окончания происходит (2) открытие кальциевых каналов (Ca 2+).
(3) Под влиянием ионов Ca 2+ синаптические пузырьки приближаются к плазматической мембране.
(4) Молекулы глутамата высвобождаются в синаптическую щель путем экзоцитоза.
(5) Медиатор связывается с AMPA-K-рецепторами, что вызывает открытие ионных каналов и поступление большого количества ионов Na + в клетку, а также выход небольшого количества ионов К + из клетки в результате чего (6) возникает возбуждающий постсинаптический потенциал (ВПСП), вызывающий деполяризацию значением 20 мВ, что делает возможной (7) активацию NMDA-рецептора глутаматом за счет «выталкивания» из ионного канала рецептора иона Mq24 Через канал NMDA-рецептора проникают ионы Na + и Са 2+ , что приводит к деполяризации клетки.
(8) ВПСП, генерированный NMDA-рецептором, достаточен для (9) усиления потенциалов действия с продолжительным периодом реполяризации за счет повышения внутриклеточной концентрации ионов Са 2+ .
Лекарственные средства и ионотропный ГАМК A -рецептор. Зеленым цветом обозначено действие агонистов, красным цветом-действие антагониста.
Барбитураты, бензодиазепины и этанол вызывают гиперполяризацию клетки за счет воздействия на рецептор.
Бикукуллин-антагонист рецептора. Пикротоксин оказывает прямое действие, закрывая отверстие ионного канала.
Глутаматергический и ГАМКергический синапсы мультиполярного нейрона с шипиковыми дендритами.
Продемонстрирована пространственная суммация возбуждений для каждой пары синапсов.
б) ГАМК . ГАМК-рецепторы могут быть как ионотропными, так и метаботропными.
1. Ионотропные ГАМК-рецепторы . Рецепторы, называемые ГАМК A , расположены в большом количестве в области лимбической доли головного мозга. Каждый рецептор связан с хлорным каналом. При активации ГАМК A -рецепторов хлорные каналы открываются, и ионы Cl- по градиенту концентрации поступают из синаптической щели в цитозоль. Причиной гиперполяризации, при которой достигаются значения -70 мВ и ниже, служит суммация последовательных ТПСП.
Действие седативных снотворных препаратов барбитуровой кислоты и бензодиазепина (например, диазепама) реализуется за счет активации ГАМК A -рецепторов. Аналогично действие этанола (потеря контроля социального поведения под влиянием действия этанола происходит вследствие растормаживания возбуждающих нейронов-мишеней, которые в обычном состоянии «сдерживаются» под действием ГАМКергических влияний). Механизм действия некоторых летучих анестетиков также заключается в связывании рецепторов, за счет чего ионные каналы остаются открытыми более долгое время.
Основной антагонист, занимающий активный центр рецептора, - конвульсант бикукуллин. Другой конвульсант - пикротоксин - связывается с субъединицами белка, в активном состоянии закрывающими ионный канал.
2. Метаботропные ГАМК-рецепторы . Метаботропные рецепторы, получившие название ГАМК В, равномерно распределены во всех структурах мозга, их также обнаруживают в периферических вегетативных нервных сплетениях. Несмотря на то, что большое количество G-белков этих рецепторов выполняет роль вторичных посредников, значительная часть G-белков оказывает влияние на особый вид постсинаптических калиевых каналов - GIRK-каналы (G-белок-связанные калиевые каналы внутреннего выпрямления). При присоединении медиатора происходит отделение β-субъединицы, которая «выталкивает» ионы К + через GIRK-канал, что приводит к формированию ТПСП.
Ответная реакция этого вида рецепторов нейрона-мишени медленнее и слабее по сравнению с ионофорезом ГАМК A , и для их активации необходима стимуляция большей частоты. В связи с этим считают, что ГАМК A -рецепторы расположены не во внешнем слое синаптической щели, а внесинаптически. Это предположение может быть подтверждено наличием еще одного вида расположенных внесинаптически G-направленных каналов. Эти кальциевые каналы также потенциалозависимые и принимают участие в обеспечении клетки количеством ионов Са 2+ , необходимым для перемещения синаптических пузырьков через пресинаптическую мембрану. При активации G-Са 2+ -лигандного участка связывания происходит закрытие кальциевых каналов, что приводит к снижению влияния потенциала действия, а также к торможению исходного нейрона (источника возбуждения) и других прилежащих глутаматергических нейронов.
В некоторых случаях для лечения заболеваний, связанных с чрезмерным рефлекторным тонусом мышц (мышечная спастичность), применяют инъекции миорелаксанта баклофена (агониста ГАМК В) в окружающее спинной мозг субарахноидальное пространство. Баклофен проникает в спинной мозг и ингибирует высвобождение глутамата из чувствительных нервных окончаний в основном за счет уменьшения поступления большого количества ионов Са 2+ в клетку, возникающего под влиянием потенциалов действия чрезмерной частоты.
Схема открытия GIRK-канала, расположенного на постсинаптической мембране, G-белком.
(А) Состояние покоя. (Б) ГАМК активирует рецептор, и βγ-субъединица G-белка перемещается по направлению к GIRK-каналу.
(В) βγ-субъединица вызывает высвобождение ионов К + , что приводит к гиперполяризации мембраны.
Высвобождение медиатора и дальнейшие процессы, происходящие в ГАМКергическом нейроне.
(1) Связываясь с ГАМК A -рецепторами, медиатор вызывает гиперполяризацию мембраны нейрона-мишени за счет открытия хлорных (Cl -) каналов.
(2) Аналогичное действие оказывают связывающиеся с GIRK рецепторы ГАМК В за счет открытия G-белок-связанных калиевых каналов внутреннего выпрямления (GIRK S).
(3) При связывании ГАМК В -ауторецепторов уменьшается высвобождение медиатора исходным нейроном за счет закрытия лиганд-G-белок-зависимых кальциевых (Са 2+) каналов.
(4) Связывание ГАМК В -рецепторов соседнего глутаматергического оказывает аналогичное влияние, опосредованное действием ионов Са 2+ .
3. Обратный захват глутамата и ГАМК . Обратный захват глутамата и ГАМК происходит двумя путями. В левой части каждого рисунка показано, что некоторые молекулы медиатора захватываются из синаптической щели транспортными белками мембраны и помещаются обратно в синаптические пузырьки. В правых частях рисунков изображен захват молекул медиаторов прилежащими астроцитами. Находясь в астроците, глутамат под действием глутаминсинтетазы превращается в глутамин. В процессе последующего транспорта к синаптическому уплотнению глутамат достраивается под действием глутаминазы и помещается в синаптический пузырек. ГАМК превращается в глутамат под действием ГАМК-трансаминазы. В процессе транспорта глутамат трансформируется в глутамин под действием глутаминсинтетазы.
Вернувшись в область синаптического уплотнения, глутамин под действием глутаминазы превращается в глутамат, из которого под действием глутаматдекарбоксилазы синтезируется ГАМК, молекулы которой помещаются в синаптические пузырьки.
Блокирование фермента глутаматдекарбоксилазы лежит в основе известного аутоиммунного заболевания - синдрома «скованного человека».
Схема обратного захвата и повторного синтеза глутамата.
В левой части рисунка происходит обратный захват молекулы глутамата в неизменном виде.
В правой части рисунка (1) глутамат захватывается астроцитами, затем (2) под действием глутаминсинтетазы превращается в глутамин.
(3) Глутамин поступает в нервное окончание, (4) где под действием глутаминазы превращается в глутамат, который (5) возвращается в синаптические пузырьки.
Схема обратного захвата и повторного синтеза ГАМК. В левой части рисунка происходит обратный захват молекулы ГАМК в неизменном виде.
В правой части рисунка ГАМК захватывается астроцитами, затем (1) под действием ГАМК-трансаминазы превращается в глутамат, который (2) под действием глутаминсинтетазы превращается в глутамин.
(3) Глутамин поступает в нервное окончание и под действием глутаминазы образует глутамат.
(4) Глутамат под действием глутаматдекарбоксилазы превращается в ГАМК, которая (5) возвращается в синаптические пузырьки.
г) Глицин . Глицин синтезируется из серина в процессе катаболизма глюкозы. Основная функция этого нейромедиатора - обеспечение отрицательной обратной связи двигательных нейронов ствола мозга и спинного мозга. При инактивации глицина (например, при отравлении стрихнином) возникают мучительные судороги.
Обратный захват . В области синаптического уплотнения при помощи аксональных белков-переносчиков осуществляется быстрый обратный захват глицина с последующим его помещением в синаптические пузырьки.
Схема отрицательной обратной связи: клетки Реншоу ингибируют избыточное возбуждение двигательных нейронов. АХ-ацетилхолин.
(1) Нейрон нисходящего двигательного проводящего пути оказывает возбуждающее действие на двигательный нейрон спинного мозга.
(2) Двигательный нейрон вызывает сокращение мускулатуры.
(3) Возвратная ветвь стимулирует клетку Реншоу.
(4) Клетка Реншоу оказывает ингибирующее влияние, достаточное для предупреждения чрезмерной активации двигательного нейрона.